Dalle linee guida: stratificazione del rischio cardiovascolare e target terapeutici

Dalle linee guida: stratificazione del rischio cardiovascolare e target terapeutici

Furio Colivicchi1, Enzo Manzato2, Stefania Angela Di Fusco1, Alberico Luigi Catapano3,4

1U.O.C. Cardiologia Clinica e Riabilitativa, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri - ASL Roma 1, Roma

2Dipartimento di Medicina, Università degli Studi, Padova

3Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano

4IRCCS MultiMedica, Milano

The linear relationship between LDL cholesterol (LDL-C) concentrations and cardiovascular risk, together with evidence of clinical benefit associated with intensive and sustained LDL-C reduction, underlies the “the lower, the better” paradigm. Cardiovascular risk stratification is the prerequisite for defining treatment intensity. In the context of primary prevention, international guidelines recommend the use of validated scores for an objective definition of individual risk. This evaluation must be integrated by considering risk-amplifying factors not included in the algorithms, such as a family history of premature events, elevated lipoprotein(a) and triglyceride levels, and the presence of coronary artery calcium. Statin/ezetimibe combination therapy acts through complementary mechanisms, reducing hepatic synthesis and intestinal absorption of cholesterol, respectively. Evidence indicates greater efficacy in achieving LDL-C targets compared with statin intensification alone, along with favorable treatment adherence. Despite clear recommendations regarding target LDL-C levels, real-world data highlight persistent undertreatment and a low percentage of patients with LDL-C levels consistent with guideline recommendations. In both primary and secondary prevention, the statin/ezetimibe combination represents an effective and safe strategy to achieve recommended therapeutic goals and its early implementation contributes to reducing therapeutic inertia.

Key words. Cardiovascular risk; Combination therapy; Ezetimibe; Guidelines; LDL cholesterol; Statin.

INTRODUZIONE

Poiché c’è una relazione lineare tra livelli di colesterolo LDL (C-LDL) e incidenza di eventi cardiovascolari, le linee guida internazionali1,2 raccomandano in maniera coerente un’intensiva riduzione dei livelli di C-LDL per ridurre il rischio cardiovascolare, supportando il paradigma “the lower, the better”. Un’appropriata stratificazione del rischio cardiovascolare3 è fondamentale per identificare i target terapeutici ottimali e di conseguenza l’implementazione di interventi terapeutici adeguati a garantire il raggiungimento degli obiettivi raccomandati. In accordo con una consistente mole di studi clinici che hanno dimostrato la sicurezza e il beneficio clinico dei trattamenti ipolipemizzanti che consentono di raggiungere di livelli di C-LDL molto bassi4,5, le linee guida non indicano un valore soglia al di sotto del quale il rapporto rischi/benefici correlati alla riduzione del rischio cardiovascolare sia sfavorevole1.

STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO E IMPATTO DEI FATTORI CHE AMPLIFICANO IL RISCHIO

Nella gestione delle malattie aterosclerotiche, l’intensità degli interventi terapeutici da mettere in atto deve essere basata sulla stima del rischio di eventi, per cui il primo passo è definire il grado di rischio del singolo individuo. In assenza di un’evidenza di malattia aterosclerotica, malattia renale o forme ereditarie di dislipidemie, le linee guida internazionali raccomandano la stratificazione del rischio attraverso l’impiego di algoritmi validati1,2. In generale i calcolatori di rischio disponibili in letteratura includono diversi fattori di rischio convenzionali e consentono di stimare in maniera oggettiva il rischio di eventi. Per la stima del rischio di eventi fatali e non fatali a 10 anni le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC)1,6 raccomandano l’impiego dell’algoritmo Systematic Coronary Risk Evaluation 2 (SCORE2) per gli individui con età compresa tra 40 e 69 anni, dello SCORE2-OP per gli individui di età >70 anni e lo SCORE2-Diabetes per i pazienti con diabete di tipo 2 senza danno d’organo severo. Si tratta di modelli che, sviluppati sulla base di dati epidemiologici provenienti da diverse regioni europee, stratificano il rischio aterosclerotico in quattro categorie: basso, moderato, alto e molto alto. Tra i vantaggi dei calcolatori di rischio raccomandati dall’ESC vi è la facile applicazione nella pratica clinica, poiché includono parametri (Tabella 1) comunemente disponibili con la visita clinica e indicatori di laboratorio in genere inclusi in esami ematochimici di routine. Inoltre, la disponibilità di strumenti digitali, come applicazioni per telefonia mobile, pagine web dedicate7 e l’integrazione in cartelle cliniche digitali ne rendono l’utilizzo più semplice e immediato. In aggiunta, le stime fornite dagli algoritmi possono essere utilizzate nel colloquio con il paziente per comunicare con maggiore chiarezza il rischio individuale su cui si basano le scelte terapeutiche, presupposto fondamentale per l’aderenza ai trattamenti prescritti.

Tra i principali limiti che bisogna considerare vi è il fatto che tutti i sopracitati SCORE essendo derivati da popolazioni di individui non in trattamento con farmaci ipolipemizzanti, non sono applicabili in pazienti in trattamento farmacologico con agenti ipolipemizzanti. In aggiunta, non considerano il rischio correlato ad un’eventuale pregressa storia di fumo e, per il rischio correlato con la pressione arteriosa, considerano i valori pressori misurati in una singola valutazione clinica in occasione della visita medica e non tengono conto della variabilità intraindividuale di questo parametro. Fattori prognostici non inclusi nei calcolatori, come la familiarità per infarto del miocardio in età precoce, il punteggio del calcio coronarico (CAC score), elevate concentrazioni plasmatiche di lipoproteina(a) e di trigliceridi, devono essere considerati come modificatori e amplificatori del rischio. Pertanto, ad esempio, in presenza di livelli di trigliceridi >150 mg/dl in caso di rischio stimato borderline tra una categoria e l’altra, bisognerà considerare il paziente a più alto rischio e gestirlo coerentemente con il rischio globale stimato. Sia le linee guida europee che quelle americane enfatizzano anche l’impatto di menopausa precoce e complicanze gestazionali sul rischio cardiovascolare, considerando le suddette condizioni come fattori che possono concorrere alla decisione di un inizio precoce della terapia ipolipemizzante per mitigare il rischio cardiovascolare. Ulteriori fattori modificatori del rischio, non inclusi nei comuni algoritmi, sono elencati nella Tabella 2.

Nel contesto della prevenzione primaria, per la stima del rischio individuale le linee guida americane raccomandano l’utilizzo dell’algoritmo Predicting Risk of Cardiovascular Disease EVENTs (PREVENT) che stima il rischio cardiovascolare, renale e metabolico sia a 10 che a 30 anni. Rispetto ai modelli SCORE2, il modello PREVENT ha il vantaggio di essere più esaustivo, includendo parametri relativi alla funzione renale e al controllo glicemico, e può essere utilizzato già a partire dall’età di 30 anni fino a 79 anni, consentendo una più precoce stratificazione del rischio e conseguenti interventi mirati prima che il danno sia progredito.

Gli algoritmi consentono una quantificazione della probabilità di eventi sulla base della quale il rischio viene definito molto alto in caso di SCORE2/SCORE2-OP >20%, alto per percentuali di eventi stimate tra il 10% e 20%, moderato tra il 2% e 10% e basso in caso di incidenza stimata <2%. Sebbene le linee guida ESC raccomandino questa stratificazione del rischio per individuare i livelli target di C-LDL, le stesse sottolineano che il rischio cardiovascolare è un continuum e che le percentuali soglia tra una categoria di rischio e l’altra sono almeno in parte arbitrarie1. In effetti un recente studio di coorte ha dimostrato come lo SCORE2 può sottostimare il rischio di eventi, categorizzandoli come a rischio moderato e portando al mancato trattamento di circa il 35% degli individui8. In accordo con le linee guida, già nel rischio basso e moderato può essere considerato un intervento terapeutico per raggiungere i target di C-LDL raccomandati (raccomandazione di classe IIb e IIa, rispettivamente). D’altro canto, il riconoscimento dell’esistenza di un continuum nella malattia aterosclerotica e di un danno cumulativo nel tempo9 porta ad un’evoluzione delle priorità nella gestione della malattia aterosclerotica a favore di prevenzione, identificazione e trattamento precoce10, con interventi terapeutici che non hanno più come primo obiettivo l’evitare un evento ma piuttosto modificare la progressione della placca11. Sulla base della distanza dal target, una combinazione fissa statina/ezetimibe, con l’utilizzo di dosaggi di statina più bassi rispetto all’uso della statina in monoterapia, consente una maggiore aderenza al trattamento e quindi maggiori benefici clinici anche in prevenzione primaria12. Bisogna considerare che in caso di rischio alto o molto alto, la necessità di ridurre i livelli di C-LDL di almeno il 50% ed i livelli target di C-LDL raccomandati (<70 e <55 mg/dl, rispettivamente) richiedono interventi terapeutici ad alta intensità e la statina ad elevata intensità associata ad ezetimibe consente ad una maggiore proporzione di pazienti di raggiungere i target. Inoltre, nell’ambito del rischio cardiovascolare alto e molto alto le evidenze a favore dell’utilizzo della terapia di combinazione statina/ezetimibe sono ancora più robuste13.

APPROCCI E TARGET TERAPEUTICI

Razionale per l’impiego della terapia di combinazione statina/ezetimibe

Gli studi clinici che hanno testato i differenti farmaci ipolipemizzanti hanno tutti dimostrato in maniera coerente che ogni mmol/l (~38 mg/dl) di riduzione dei livelli di C-LDL determina una riduzione del rischio di eventi di ~23% indipendentemente dal livello di rischio iniziale e dagli agenti terapeutici utilizzati, con benefici cumulativi nel tempo1. A livello internazionale la terapia di combinazione viene riconosciuta come un’utile strategia terapeutica14-16 per superare l’inadeguato/tardivo controllo dei livelli di C-LDL osservato nel mondo reale17,18. Dal punto di vista farmacocinetico, la combinazione statina/ezetimibe consente di sfruttare due differenti meccanismi d’azione. Le statine agiscono a livello epatico dove interferiscono con la sintesi del colesterolo inibendo l’enzima idrossimetilglutaril-CoA reduttasi. La ridotta sintesi di colesterolo all’interno degli epatociti determina una maggiore espressione del recettore per le particelle di LDL presenti nel circolo ematico, in questo modo viene favorita la clearance del C-LDL circolante e si ottiene una riduzione della concentrazione plasmatica di queste particelle. L’ezetimibe agisce al livello intestinale interferendo con l’attività della proteina trasportatrice degli steroli NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) situata sulla superficie degli enterociti. In questo modo, l’ezetimibe impedisce l’assorbimento del colesterolo introdotto con l’alimentazione e di quello proveniente dal circolo entero-epatico. L’ezetimibe, dunque, agendo su una via metabolica completamente differente da quella delle statine ha un effetto complementare rispetto a queste. A differenza dell’ezetimibe, l’acido bempedoico, agente ipolipemizzante a somministrazione orale recentemente introdotto nella pratica clinica, agisce sulla stessa cascata enzimatica che porta alla sintesi del colesterolo, in una tappa a monte rispetto a quella target delle statine. Quando l’acido bempedoico è utilizzato in associazione con le statine trova la via metabolica di sintesi del colesterolo già parzialmente inibita e l’espressione dei recettori per le LDL già stimolata, con una conseguente efficacia limitata specie se in associazione con le statine ad alta intensità. Vi sono evidenze che l’associazione statina a moderata intensità/ezetimibe determina una riduzione dei livelli di C-LDL maggiore di una statina ad alta intensità in monoterapia e d’altro canto è associata ad una maggiore aderenza19,20. D’altro canto, per le categorie di rischio più alto (es. dopo sindrome coronarica acuta) comunque le combinazioni con alta intensità di statine sono fondamentali e permettono il raggiungimento dei target raccomandati dalle linee guida. L’analisi post-hoc dello studio RACING ha evidenziato che l’efficacia della combinazione statina/ezetimibe, in termini di prevenzione di eventi cardiovascolari, e la sicurezza, in termini di mancata interruzione del trattamento o riduzione della dose, è indipendente dall’età dei pazienti trattati (<75 o >75 anni)21. Globalmente, la terapia di combinazione statina/ezetimibe ha un razionale fisiopatologico perché modifica due momenti del metabolismo del colesterolo (sintesi e assorbimento) e per questo ottiene il miglior risultato possibile nei singoli pazienti riducendo di molto la variabilità alla risposta ottenibile con sola statina o con solo ezetimibe22. La disponibilità di combinazioni fisse precostituite con ezetimibe associata a differenti statine (simvastatina, atorvastatina e rosuvastatina) e a diversi dosaggi delle stesse offre sostanziali vantaggi quali la possibilità di personalizzare la terapia semplificando lo schema posologico con conseguente maggiore aderenza terapeutica, costi inferiori (nelle combinazioni statina/ezetimibe la statina è a costo zero), e aiuta a superare l’inerzia terapeutica del clinico facilitando l’adeguamento della terapia agli specifici bisogni del singolo paziente. Nella Figura 1 viene illustrato l’algoritmo terapeutico per l’implementazione delle terapie ipolipemizzanti per il controllo del rischio cardiovascolare correlato all’ipercolesterolemia.

Evidenze dal mondo reale

Per quanto riguarda il raggiungimento nel mondo reale dei target terapeutici raccomandati, in ambito di prevenzione primaria, un’analisi dei dati raccolti con lo studio DA VINCI ha mostrato che solo il 14% dei pazienti trattati aveva livelli di C-LDL adeguatamente controllati sulla base delle linee guida, il 33% della popolazione era trattata con statina ad alta intensità e il 5% era in trattamento con la combinazione statina/ezetimibe23. Nel contesto della prevenzione secondaria, dati utili sono forniti dallo studio BRING-UP Prevenzione16. Si tratta di uno studio osservazionale italiano che ha incluso esclusivamente pazienti con un precedente evento cardiovascolare coronarico, periferico o cerebrovascolare. Nella prima fase dello studio, all’arruolamento il 33% dei pazienti aveva livelli di C-LDL a target, la percentuale aumentava al 58.1% al controllo a 6 mesi24. L’incremento della proporzione di pazienti a target (incremento assoluto del 25% e incremento relativo del 76%) è stato ottenuto con l’incremento dell’utilizzo della terapia di combinazione statina/ezetimibe dal 42% all’81%, dell’utilizzo dell’acido bempedoico, passato dall’1.5% all’8.9%, e delle terapie iniettive anti-proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9, passato dal 3.9% al 10.3%. L’esperienza italiana dimostra che nella maggior parte dei casi è possibile raggiungere il target di 55 mg/dl con la terapia di combinazione orale statina/ezetimibe, senza necessità di ricorrere a trattamenti più costosi.

Raccomandazioni delle linee guida

Le linee guida ESC e quelle americane condividono l’obiettivo di abbassare i livelli di C-LDL in base al rischio cardiovascolare globale del singolo paziente. Seguendo il principio “the lower, the better” entrambe riconoscono l’importanza dell’intensificazione precoce della terapia ipolipemizzante. Per quanto riguarda la prevenzione primaria le linee guida ESC aggiornate nel 2025 raccomandano una terapia ipolipemizzante, in aggiunta alle modifiche dello stile di vita, in caso di C-LDL >100 mg/dl e nel paziente a rischio molto alto con C-LDL >70 mg/dl (Tabella 3)1.

Per i pazienti in cui il rischio cardiovascolare viene stimato basso o moderato, la terapia ipolipemizzante dovrebbe essere considerata in caso di C-LDL >116 mg/dl e >100 mg/dl, rispettivamente1. Per il raggiungimento dei target terapeutici le linee guida raccomandano il ricorso alla terapia di combinazione con terapia non statinica di provata efficacia clinica nei casi in cui la sola statina alla massima dose tollerata non sia sufficiente. La scelta della terapia non statinica dovrà essere basata sulla distanza dai livelli di C-LDL target, le preferenze del paziente, la disponibilità/accessibilità del trattamento ed i costi1. Nella pratica, considerando il rapporto costo/beneficio, la prima opzione di combinazione terapeutica è rappresentata dall’associazione statina/ezetimibe. Le linee guida americane nei pazienti con rischio cardiovascolare borderline/intermedio (rischio di eventi a 10 anni tra 3% e 10%) ed in quelli con rischio alto (rischio di eventi >10%) indicano come livelli target della terapia ipolipemizzante concentrazioni di C-LDL <100 mg/dl e 70 mg/dl, rispettivamente2. In aggiunta, nelle linee guida americane viene enfatizzato il ruolo della tomografia computerizzata coronarica per identificare la malattia coronarica subclinica e decidere se iniziare una terapia ipolipemizzante. In caso di calcio coronarico lieve (CAC score 1-99 unità Agatston) viene raccomandata una terapia a moderata intensità con C-LDL target <100 mg/dl e in caso di malattia coronarica moderata o severa terapia ad alta intensità con target <55 mg/dl2. In entrambi questi contesti la terapia di combinazione statina/ezetimibe ad intensità moderata o elevata a seconda della distanza dal target, rispetto alla statina in monoterapia a più alto dosaggio è associata ad una maggiore aderenza/persistenza del trattamento e quindi ad un miglior controllo dei livelli di colesterolo nel tempo. Questo approccio è supportato da evidenze derivate sia da studi in prevenzione primaria che secondaria12,25. Nel contesto della prevenzione primaria, uno studio clinico randomizzato controllato, condotto con pazienti ad alto rischio cardiovascolare, rispetto al raddoppio della dose di statina la terapia di combinazione statina/ezetimibe ha dimostrato una maggiore efficacia in termini di percentuale di pazienti che raggiungono il target di C-LDL <70 mg/dl26. Per quanto riguarda la prevenzione secondaria, le linee guida europee e quelle americane sono concordi nel raccomandare come target terapeutico livelli di C-LDL <55 mg/dl e il ricorso a trattamenti ipolipemizzanti ad alta intensità. In particolare, il recente aggiornamento delle linee guida europee sulle dislipidemie raccomanda di considerare precocemente, già nel corso di un ricovero per sindrome coronarica acuta, il ricorso ad una terapia di combinazione con uno o più agenti terapeutici non statinici con dimostrato beneficio clinico, utilizzando la combinazione statina alla massima dose tollerata in combinazione con ezetimibe come prima linea di trattamento1. Le linee guida americane sottolineano come sulla base delle evidenze accumulate le combinazioni statina/ezetimibe rappresentino una ragionevole alternativa alle statine ad alta intensità in monoterapia2. In un recente studio di coorte “propensity-matched” la terapia di combinazione statina a moderata intensità/ezetimibe, rispetto alla statina ad alta intensità in monoterapia, è risultata associata ad un minor rischio di rivascolarizzazione coronarica percutanea o chirurgica12.

CONCLUSIONI

Nel contesto della prevenzione primaria, le linee guida internazionali raccomandano la stratificazione del rischio di malattia cardiovascolare con l’utilizzo di algoritmi differenti in Europa e negli Stati Uniti, considerando l’eventuale presenza di fattori che amplificano il rischio. Poiché le lipoproteine aterogene hanno un impatto cumulativo nel tempo dovrebbero essere preferite strategie terapeutiche che garantiscono riduzioni di C-LDL tempestive e sostenute nel tempo. Sia in prevenzione primaria che in prevenzione secondaria l’utilizzo della combinazione statina/ezetimibe rappresenta una valida opzione per raggiungere gli obiettivi terapeutici raccomandati in maniera efficace e sicura. Inoltre, l’utilizzo delle combinazioni fisse contribuisce a ridurre l’inerzia terapeutica, limitare la necessità di ricorrere alle terapie di terzo livello contribuendo ad una maggiore sostenibilità economica del Servizio Sanitario Nazionale.

RIASSUNTO

La relazione lineare tra concentrazioni di colesterolo LDL (C-LDL) e rischio cardiovascolare insieme alle evidenze di un beneficio clinico associato alla riduzione intensiva e sostenuta del C-LDL è alla base del paradigma “the lower, the better”. La stratificazione del rischio cardiovascolare rappresenta il presupposto per definire l’intensità del trattamento. Nel contesto della prevenzione primaria per una definizione oggettiva del rischio individuale le linee guida internazionali raccomandano l’impiego di score validati. La valutazione deve essere integrata considerando anche fattori di amplificazione del rischio non inclusi negli algoritmi, quali familiarità per eventi precoci, livelli di lipoproteina(a) e trigliceridi elevati e la presenza di calcio coronarico. Dal punto di vista terapeutico la terapia di combinazione statina/ezetimibe agisce attraverso meccanismi complementari, riducendo rispettivamente la sintesi epatica e l’assorbimento intestinale del colesterolo. Le evidenze indicano una maggiore efficacia nel raggiungimento dei target di C-LDL rispetto alla sola intensificazione della statina e una favorevole aderenza terapeutica. Nonostante le chiare raccomandazioni in termini di livelli di C-LDL da raggiungere, i dati del mondo reale evidenziano un persistente sottotrattamento e una bassa percentuale di pazienti che hanno livelli di C-LDL coerenti con le raccomandazioni delle linee guida. Sia in prevenzione primaria che in prevenzione secondaria la combinazione statina/ezetimibe rappresenta una strategia efficace e sicura per raggiungere gli obiettivi terapeutici raccomandati e la sua precoce implementazione contribuisce a ridurre l’inerzia terapeutica.

Parole chiave. Colesterolo LDL; Ezetimibe; Linee guida; Rischio cardiovascolare; Statina; Terapia di combinazione.

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