Ruolo delle combinazioni fisse statina/ezetimibe nella gestione del rischio lipidico nel continuum della malattia cardiovascolare

Ruolo delle combinazioni fisse statina/ezetimibe nella gestione del rischio lipidico nel continuum della malattia cardiovascolare

Alberico Luigi Catapano1,2, Enzo Manzato3, Stefania Angela Di Fusco4, Furio Colivicchi4

1Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano

2IRCCS MultiMedica, Milano

3Dipartimento di Medicina, Università degli Studi, Padova

4U.O.C. Cardiologia Clinica e Riabilitativa, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri - ASL Roma 1, Roma

Prolonged exposure to high LDL cholesterol (LDL-C) levels represents a time-dependent driver of atherosclerotic risk. Available evidence shows that maintaining low LDL-C levels over time is associated with a reduction in cardiovascular events both in primary and secondary prevention. In this setting, combination therapy with statin and ezetimibe allows for a more effective LDL-C reduction compared with the statin titration alone, thanks to the complementary mechanism of action of the two drugs and improved treatment adherence. Clinical studies have demonstrated that early initiation of combination therapy increases the likelihood of achieving LDL-C goals and of reducing cardiovascular events. In parallel, recent real-world evidence downplays the incidence of complete statin intolerance, suggesting that a significant proportion of reported symptoms is attributable to nocebo effects. Therefore, the fixed-dose statin/ezetimibe combination represents an effective, simple, and generally well-tolerated therapeutic strategy to optimize lipid control. In patients requiring pronounced LDL-C reductions, combination with high-intensity statins contributes to achieving therapeutic goals while limiting the use of more complex and expensive injectable therapies.

Key words. Cardiovascular risk; Combination therapy; Ezetimibe; Guidelines; LDL cholesterol; Statin.

INTRODUZIONE

In considerazione del riconosciuto impatto prognostico di elevate concentrazioni plasmatiche di colesterolo LDL (C-LDL), un approccio moderno alla gestione del rischio aterosclerotico correlato alle dislipidemie prevede interventi precoci e tempestivi. In aggiunta, potendo prevedere l’efficacia di un trattamento, piuttosto che intervenire con un approccio ad intensità gradualmente crescente, sono raccomandati interventi terapeutici che tengano conto dei livelli di C-LDL di partenza e dei target terapeutici raccomandati dalle linee guida sulla base del rischio individuale1. Sebbene le statine siano ancora oggi il trattamento di prima linea, nei contesti clinici in cui è prevedibile un mancato raggiungimento degli obiettivi prefissati è necessario considerare fin da subito l’impiego di terapie di combinazione, con l’associazione statina/ezetimibe come prima scelta. Il meccanismo d’azione dell’ezetimibe, che consiste nell’inibizione dell’assorbimento intestinale del colesterolo sia di origine alimentare che di origine biliare, consente una riduzione dei livelli di C-LDL compresa tra il 17% e il 24%2,3, in aggiunta alla riduzione ottenuta con una statina. Il risultato della terapia di combinazione è un’ulteriore riduzione del rischio di eventi cardiovascolari rispetto al trattamento con la sola statina3. In questa rassegna riportiamo una sintesi delle crescenti evidenze che supportano un trattamento precoce del rischio cardiovascolare correlato al C-LDL, sulla base del fatto che il rischio dipende dall’interazione tra intensità e durata dell’esposizione, con focus specifico sul ruolo centrale della combinazione statina/ezetimibe nella prevenzione cardiovascolare.

ESPOSIZIONE CUMULATIVA AL COLESTEROLO LDL

È stato osservato che l’esposizione cumulativa nel tempo a più alte concentrazioni di C-LDL in età giovane-adulta è associata ad una più alta incidenza di malattia aterosclerotica4, indipendentemente dai livelli di C-LDL misurati in età adulta5. D’altro canto, in individui con malattia aterosclerotica nota, esiste un effetto di legacy del beneficio di una più precoce riduzione dei livelli di C-LDL e del mantenimento di bassi livelli nel tempo6. Globalmente le evidenze mostrano che non solo c’è un rapporto causale tra livelli di C-LDL e malattia cardiovascolare ma anche una relazione temporale tra esposizione al C-LDL, la probabilità di sviluppare la malattia aterosclerotica e la sua gravità7. Essendo, dunque, l’effetto aterogeno cumulativo nel tempo, l’individuazione precoce di livelli di C-LDL elevati che espongono a rischio di malattia aterosclerotica è cruciale per interventi tempestivi mirati a ritardare le manifestazioni cliniche della malattia aterosclerotica8. In effetti, studi clinici di randomizzazione mendeliana hanno dimostrato che il mantenimento di bassi livelli di C-LDL nel corso della vita riduce il rischio di eventi aterosclerotici a tutte le età9. Inoltre, il beneficio clinico associato alla riduzione dei livelli di C-LDL aumenta progressivamente con l’aumentare degli anni nel corso dei quali i livelli di C-LDL sono mantenuti bassi (Figura 1)9 indipendentemente dal tipo di intervento terapeutico messo in atto per ridurre il C-LDL.

Il trattamento con combinazioni statina/ezetimibe rispetto alla monoterapia è associato ad una maggiore aderenza e una maggiore riduzione del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE)10, consentendo di ridurre in maniera più intensiva i livelli di C-LDL anche con l’impiego di dosaggi più bassi di statine. In aggiunta, l’impiego della combinazione fissa precostituita statina/ezetimibe ha dimostrato un vantaggio rispetto alle combinazioni estemporanee sia in termini di aderenza terapeutica che di riduzione dei livelli di C-LDL e di costi in tutte le categorie di rischio11.

UTILIZZO PRECOCE DELLE COMBINAZIONI FISSE STATINA/EZETIMIBE

Crescenti evidenze hanno dimostrato l’esistenza di un continuum nello sviluppo della malattia aterosclerotica, facendo emergere il rilevante significato prognostico delle lesioni subcliniche12 che hanno dimostrato avere un potere predittivo additivo rispetto agli strumenti tradizionali per la stima del rischio13. Studi osservazionali hanno rilevato una discordanza tra presenza ed estensione delle lesioni aterosclerotiche e il rischio cardiovascolare stimato dai tradizionali fattori di rischio14,15. Il calcio coronarico, misurato con il coronary artery calcium (CAC) score alla tomografia computerizzata coronarica, è stato dimostrato essere utile a migliorare la stratificazione del rischio di eventi cardiovascolari e ridefinire le strategie terapeutiche più appropriate16. Nel contesto della prevenzione primaria è stato osservato che un CAC score >300 unità Agatston è associato a tassi di eventi cardiovascolari simili a quelli che si osservano nel contesto della prevenzione secondaria, per cui viene suggerito di porre come target terapeutici per questi pazienti gli stessi target raccomandati in prevenzione secondaria17. La maggior parte degli eventi clinici si manifestano in individui che presentano aterosclerosi subclinica, da qui la necessità di considerare l’aterosclerosi subclinica non come una semplice espressione di danno distrettuale ma come un indicatore di rischio cardiovascolare aumentato18 che necessita di un’appropriata gestione. Il riconoscimento dell’aterosclerosi subclinica deve essere preso in considerazione per migliorare stratificazione e gestione del rischio aterosclerotico19. Intercettato precocemente il rischio cardiovascolare, è possibile implementare intervenenti tempestivi con strategie farmacologiche che mitigano il rischio riducendo i livelli di C-LDL. La terapia di combinazione statina/ezetimibe, sfruttando l’effetto sinergico e complementare di più agenti terapeutici, rappresenta un’utile opzione terapeutica per la riduzione dei livelli di C-LDL. In uno studio clinico randomizzato controllato, che ha incluso pazienti ad alto rischio cardiovascolare con livelli di C-LDL tra 100 e 160 mg/dl in corso di terapia con atorvastatina 10 mg, l’aggiunta di ezetimibe ha portato ad una riduzione dei livelli di C-LDL maggiore del raddoppio della dose di atorvastatina e anche del passaggio a rosuvastatina ad intensità uguale o pari a 2 volte quella di atorvastatina 10 mg28. L’incidenza di eventi avversi è risultata simile nei diversi gruppi di trattamento.

Nel contesto della prevenzione primaria si è osservato che il trattamento con statina a bassa o moderata intensità in combinazione con ezetimibe è associato ad un beneficio clinico in termini di riduzione di MACE maggiore rispetto a quello di una monoterapia con statina ad alta intensità (hazard ratio [HR] 0.80, intervallo di confidenza [IC] 95% 0.66-0.97, p=0.024 e HR 0.84, IC 95% 0.77-0.92, p<0.001, rispettivamente per statina a bassa intensità più ezetimibe vs statina ad alta intensità e per statina a moderata intensità più ezetimibe vs statina ad alta intensità)21. La migliore tollerabilità e conseguente maggiore aderenza terapeutica, oltre alla maggiore efficacia in termini di riduzione dei livelli di C-LDL, associata ad un trattamento con dosi più contenute di statina può spiegare il risultato osservato22. Un’ulteriore osservazione che conferma il maggiore beneficio associato alla terapia di combinazione in prevenzione primaria è stata riportata nei pazienti diabetici. In questo contesto l’impiego dell’associazione statina a bassa intensità/ezetimibe è risultato associato a più bassi livelli di C-LDL e migliore outcome rispetto alla sola statina ad alta intensità23. Nella pratica clinica bisogna però considerare che nella maggior parte dei casi i pazienti diabetici hanno un rischio cardiovascolare alto o molto alto e quindi necessitano fin dall’inizio di un trattamento con statina ad alta intensità in associazione ad ezetimibe. In prevenzione secondaria in considerazione del più alto rischio di MACE in accordo con il principio “the lower, the better”, l’intervento terapeutico dovrà essere mirato a massimizzare la riduzione del C-LDL per rallentare la progressione della malattia aterosclerotica anche nelle lesioni subcliniche, oltre che prevenire le recidive. I dati del registro SWEDEHEART supportano il suddetto paradigma riportando più bassi livelli di C-LDL e una prognosi migliore tra quanti iniziavano una terapia di combinazione statina/ezetimibe precocemente dopo un infarto del miocardio (entro 12 settimane dalla dimissione; ad 1 anno livelli di C-LDL <55 mg/dl nel 38% dei casi e incidenza di MACE 1.79%) rispetto a quanti iniziavano la terapia di combinazione più tardivamente (ad 1 anno livelli di C-LDL <55 mg/dl nel 29% dei casi e incidenza di MACE 2.58%) o non avevano mai assunto la terapia di combinazione (ad 1 anno livelli di C-LDL <55 mg/dl nel 25% dei casi e incidenza di MACE 4.03%)24. Lo studio Ez-PAVE recentemente pubblicato ha confermato che livelli target di C-LDL più bassi (<55 mg/dl) sono associati a una prognosi migliore (minor rischio di eventi cardiovascolari a 3 anni) rispetto ad un trattamento con livelli target più alti (<70 mg/dl)25. In questo studio la terapia di combinazione statina/ezetimibe è stata impiegata nel 66.6% dei pazienti nel gruppo con target più basso e nel 56.7% nel gruppo con target più alto. Il maggiore utilizzo della combinazione statina/ezetimibe è risultato associato ad un maggiore raggiungimento del target <55 mg/dl e quindi maggiore protezione cardiovascolare. Nello studio RACING la terapia di combinazione statina a moderata intensità (rosuvastatina 10 mg)/ezetimibe, rispetto alla statina in monoterapia ad alta intensità è risultata associata ad una maggiore percentuale di pazienti che raggiungevano livelli di C-LDL <70 mg/dl sia al follow-up ad 1 anno che a 2 e 3 anni (tutte p<0.0001)26. Globalmente, il trattamento ipolipemizzante precoce ed intensivo, determinando una minore esposizione nel tempo ai livelli elevati di C-LDL, consente di rallentare la progressione delle lesioni aterosclerotiche e quindi il rischio di un primo evento in prevenzione primaria e di eventi successivi in prevenzione secondaria.

INTOLLERANZA ALLE STATINE: UN PROBLEMA DA CONSIDERARE

Sebbene nel corso degli ultimi decenni il trattamento con statine abbia contribuito in maniera significativa alla riduzione di mortalità e morbilità cardiovascolare, esiste ancora un ampio divario tra popolazione che ne può beneficiare ed effettiva prescrizione/aderenza al trattamento27. La principale causa di questo divario è il timore relativo ai possibili effetti collaterali. Recenti studi clinici hanno ridimensionato il reale impatto dell’intolleranza alle statine.

Una metanalisi della Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, che ha incluso i dati di oltre 120 000 pazienti arruolati in ampi studi clinici randomizzati, ha evidenziato che oltre il 90% dei sintomi muscolari riportati dai pazienti trattati con statina non erano attribuibili alle statine28. Un’altra metanalisi della CTT, che ha incluso i dati della stessa popolazione di pazienti, ha dimostrato che, in aggiunta agli effetti indesiderati a livello muscolare e sul metabolismo glucidico, vi è un piccolo incremento del rischio (<0.1% l’anno) solo per 4 (incremento delle transaminasi, alterazione di altri indici epatici, alterazione dei test urinari, e edema) dei 66 potenziali effetti indesiderati riportati nelle schede tecniche delle differenti statine29. In merito alla prevalenza dell’intolleranza alle statine un’ampia metanalisi che ha incluso i dati di oltre 4 milioni di pazienti ha messo in evidenza una prevalenza dell’intolleranza significativamente inferiore negli studi clinici randomizzati rispetto agli studi osservazionali (4.9% vs 17%)30. Tassi di intolleranza simili a quelli degli studi clinici randomizzati sono stati osservati nello studio osservazionale italiano BRING-UP Prevenzione31 che nella sua prima fase ha arruolato 4790 pazienti con un precedente evento cardiovascolare. In questo studio la vera intolleranza alle statine è risultata essere relativamente poco frequente, con un totale di 194 pazienti (4.5%) con intolleranza totale o parziale. In aggiunta 39 pazienti (0.8%) assumevano la dose ridotta o non assumevano la statina per scelta personale/rifiuto. Quest’ultimo dato è espressione di un importante bias culturale che non raramente condiziona le scelte terapeutiche nella pratica clinica: catalogare come intollerante il paziente riluttante per timori, spesso infondati, relativi agli effetti indesiderati (effetto nocebo/drucebo)32. Altra osservazione di rilievo dello studio BRING-UP Prevenzione è rappresentata dall’elevata percentuale di impiego della terapia di combinazione statina/ezetimibe (42% dei pazienti al basale, 81% al follow-up a 6 mesi) con una percentuale di pazienti con C-LDL <55 mg/dl che cresce dal 31% al 58% al controllo a 6 mesi31. Questi dati fanno emergere come con la combinazione statina/ezetimibe è possibile raggiungere i livelli target di C-LDL nella maggior parte dei pazienti e solo in una piccola percentuale di casi sia necessario ricorrere a opzioni terapeutiche più costose.

EFFICACIA ATTESA DELLE TERAPIE ORALI

Gli studi clinici che hanno testato i trattamenti ipolipemizzanti hanno dimostrato in maniera coerente una riduzione del rischio di MACE intorno al 20-25% per ogni mmol/l (~38 mg/dl) di riduzione dei livelli di C-LDL, indipendentemente dal trattamento implementato33. Sulla base di questa osservazione, nella gestione del rischio cardiovascolare si è passati dal concetto di terapia con statina ad alta intensità a quello di trattamento ipolipemizzante ad alta intensità2. Dai risultati degli studi clinici di fase 3 è possibile ricavare dati importanti per stimare l’efficacia attesa dei trattamenti farmacologici e individuare il trattamento più adatto per il raggiungimento del target raccomandato nel singolo paziente. Come in altri contesti clinici, vedi l’ipertensione arteriosa, la terapia di combinazione è in generale da preferire alla monoterapia, consentendo di utilizzare dosaggi più contenuti e quindi limitare i possibili effetti collaterali dose-dipendenti, aumentare l’aderenza terapeutica e raggiungere più tempestivamente i target terapeutici raccomandati. In aggiunta l’associazione di due farmaci con differenti meccanismi consente di ottenere un’efficacia maggiore in termini di riduzione dei livelli di C-LDL rispetto al raddoppio della dose di statina, che comporta un aumento dell’efficacia di solo ~6%34. Nella Figura 2 viene riportato l’impatto della terapia di combinazione in confronto con quello della titolazione della statina in monoterapia sia in termini di riduzione di C-LDL che di percentuale di pazienti che raggiungono il target <70 mg/dl35.

In merito alla scelta del trattamento ipolipemizzante additivo da associare alle statine, la combinazione statina/ezetimibe rappresenta al momento, nella maggior parte dei pazienti, la strategia orale con il miglior rapporto tra efficacia, semplicità prescrittiva, costo ed evidenze disponibili (Figura 3)22,36,37.

Nella pratica clinica è necessario considerare che per una certa percentuale di pazienti è comunque raccomandata, sicura e necessaria una terapia a base di statina ad elevata intensità associata ad ezetimibe per poter raggiungere il target raccomandato. L’altra opzione orale attualmente disponibile, l’acido bempedoico, agendo sulla stessa via enzimatica delle statine, quando utilizzato in combinazione con questa classe di farmaci, ha un effetto additivo limitato soprattutto se le statine sono utilizzate ad alti dosaggi. D’altro canto, invece, il differente meccanismo d’azione dell’ezetimibe comporta una maggiore efficacia in caso di combinazione con statine. Nei rari casi di intolleranza assoluta e documentata alle statine, l’ezetimibe dovrebbe rappresentare la prima linea di trattamento da associare all’acido bempedoico in caso di necessità di un’efficacia maggiore.

CONCLUSIONI

Alla luce dei rigorosi target terapeutici definiti in base alle classi di rischio cardiovascolare, la terapia di combinazione fissa statina/ezetimibe rappresenta una strategia efficace nei pazienti che necessitano di una riduzione più marcata del C-LDL. L’impiego della combinazione fissa statina/ezetimibe aumenta significativamente la probabilità di raggiungere i target raccomandati limitando il rischio di scarsa aderenza terapeutica associata all’impiego di statine in monoterapia ad alta intensità (atorvastatina ≥40 mg, rosuvastatina ≥20 mg). D’altro canto, la combinazione non solo comporta una migliore tollerabilità del trattamento e dunque una migliore aderenza, ma in associazione alla statina ad alta intensità (es. atorvastatina 80 mg/ezetimibe 10 mg) consente il raggiungimento dei target terapeutici nei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto. Ottimizzare la risposta terapeutica mediante l’utilizzo della combinazione statina/ezetimibe minimizza la necessità di ricorrere a terapie iniettive biologiche più complesse e onerose (inibitori di PCSK9).

RIASSUNTO

L’esposizione prolungata a elevati livelli di colesterolo LDL (C-LDL) rappresenta un determinante causale e tempo-dipendente del rischio aterosclerotico. Le evidenze disponibili indicano che il mantenimento di bassi livelli di C-LDL nel tempo si associa a una progressiva riduzione degli eventi cardiovascolari sia in prevenzione primaria sia secondaria. In questo contesto, la terapia di combinazione statina/ezetimibe consente una riduzione del C-LDL più efficace rispetto alla semplice titolazione della statina, grazie all’azione complementare dei due farmaci e una migliore aderenza terapeutica. Studi clinici hanno mostrato una maggiore probabilità di raggiungere gli obiettivi relativi ai livelli di C-LDL e una riduzione degli eventi cardiovascolari con l’impiego precoce della combinazione. Parallelamente, le recenti evidenze dal mondo reale ridimensionano l’incidenza dell’effettiva intolleranza completa alle statine, suggerendo che una parte rilevante dei sintomi riferiti sia attribuibile a fenomeni nocebo. La combinazione fissa statina/ezetimibe rappresenta pertanto una strategia terapeutica efficace, semplice e generalmente ben tollerata per ottimizzare il controllo lipidico. Nei pazienti che necessitano di riduzioni marcate di C-LDL, l’associazione con statine ad alta intensità contribuisce al raggiungimento degli obiettivi terapeutici limitando il ricorso a terapie iniettive più complesse e onerose.

Parole chiave. Colesterolo LDL; Ezetimibe; Linee guida; Rischio cardiovascolare; Statina; Terapia di combinazione.

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