Inquadramento diagnostico del paziente con possibile ipercolesterolemia familiare omozigote: il parere di un gruppo italiano di esperti

Inquadramento diagnostico del paziente con possibile ipercolesterolemia familiare omozigote: il parere di un gruppo italiano di esperti

Claudio Bilato1, Alberto Zambon2, Livia Pisciotta3, Nadia Citroni4, Francesca Carubbi5, Sabina Zambon2, Maria Grazia Zenti6, Pierandrea Vinci7, Gianni Biolo7, Katia Bonomo8, Filippo Egalini9, Angelina Passaro10, Fabio Nascimbeni11, Emanuele Negri12, Sergio D’Addato13, Maurizio Averna14, Marcello Arca15, Fabrizio Oliva16, Furio Colivicchi17, Alberico Catapano18

1Dipartimento Cardiovascolare, Azienda ULSS 8 Berica, Arzignano (VI)

2Dipartimento di Medicina, Università degli Studi, Padova

3Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Genova, IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Genova

4Medicina Interna, Ospedale Santa Chiara, Trento

5Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neurologiche, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena, Modena

6Diabetologia e Malattie Metaboliche, Ospedale Pederzoli, Peschiera del Garda (VR)

7Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e della Salute, Università degli Studi, Trieste

8Diabetologia e Malattie Metaboliche, Azienda Sanitaria Locale TO3, Torino

9Dipartmento di Scienze Mediche, Università degli Studi, Torino

10Dipartmento di Medicina Traslazionale, Università degli Studi, Ferrara

11Dipartimento di Medicina Interna, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena, Modena

12Dipartmento di Medicina Interna, Azienda USL - IRCCS di Reggio Emilia, Reggio Emilia

13Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi, Bologna

14Dipartimento della Promozione della Salute, Materno-Infantile, Medicina Interna e Specialità Mediche, Università degli Studi di Palermo e Istituto di Biofisica, Centro Nazionale delle Ricerche, Palermo

15Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Sapienza Università di Roma, Roma

16Dipartimento Cardiotoracovascolare “A. De Gasperis”, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano

17U.O.C. Cardiologia Clinica e Riabilitativa, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri - ASL Roma 1, Roma

18Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano

Homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) is a rare genetic disease characterized by high plasma levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and massive risk of premature atheromasia and cardiovascular events. HoFH is caused by mutations in several genes, such as LDLR, APOB, PCSK9 and LDLRAP1. If untreated, the average age of death is 18 years old, but fatalities within the first 5 years of age have been recorded. Therefore, early diagnosis and treatment are crucial, in order to prevent and/or delay the cardiovascular complications of LDL-C exposure. Because HoFH is a rare disorder, it is not frequently encountered in daily clinical practice at the primary/secondary unspecialized cardiological centers. Then the availability of practical indications helping to identify HoFH patients or to arise a suspect of HoFH is particularly strategic to promptly start the appropriate lipid-lowering therapy. For such a purpose, a group of Italian experts suggests three useful algorithms to identify cases requiring accurate and specialized clinical evaluation as potential HoFH patients. These cases with suspected HoFH should be addressed to specialized centres for the optimal management of these patients.

Key words. Atheromasia; Homozygous familial hypercholesterolemia; Hypercholesterolaemia; Hyperlipidemia.

INTRODUZIONE

L’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) è una rara malattia genetica ereditaria a trasmissione autosomica co-dominante caratterizzata da elevati livelli (≥500 mg/dl) di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), da inadeguata risposta alle terapie farmacologiche convenzionali e da insorgenza prematura di malattie cardiovascolari1-5. La HoFH è la forma più severa di ipercolesterolemia familiare4 e, rispetto a stime fatte in precedenza, la prevalenza della malattia risulta più elevata, variando da 1:160 000 a 1:300 0004,6-9.

Sulla base di queste premesse si delinea la necessità di una identificazione precoce e di un inquadramento accurato della malattia, con l’utilizzo anche di algoritmi diagnostici semplici che il cardiologo può applicare nella pratica clinica per identificare i pazienti con sospetta HoFH, al fine di indirizzarli a Centri Dislipidemie di riferimento per la gestione delle forme familiari per potere assicurare l’approccio multidisciplinare ottimizzato per questi individui.

GENETICA E SEGNI CLINICI DELL’IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE OMOZIGOTE

La HoFH è causata in gran parte (85-90% dei casi) da mutazioni bialleliche nel gene per il recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR), che rappresenta la via catabolica principale con cui vengono rimosse le LDL dal circolo ematico3,5,10. Tali mutazioni comportano la mancanza o la riduzione dell’uptake delle LDL circolanti, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo (di cui le LDL sono il principale vettore) e severa ipercolesterolemia sin dalla nascita4,7,11,12.

Meno frequentemente, il fenotipo HoFH può derivare da mutazioni alleliche a carico dei geni APOB (codificante l’apolipoproteina B), PCSK9 (codificante l’enzima proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9) e LDLRAP1 (codificante la proteina adattatrice 1 del recettore LDL), a cui consegue un difetto metabolico nel funzionamento/legame proteina-recettore LDLR o nel riciclo del recettore LDLR o nell’internalizzazione del complesso LDL-LDLR.3-6,10,11

I livelli di C-LDL mostrano una notevole variabilità a seconda del difetto genetico e dell’eventuale terapia ipolipemizzante in atto2,4; i dati della letteratura, infatti, indicano che nei soggetti con HoFH i livelli di C-LDL possono variare da 450 fino a 1000 mg/dl5.

La deposizione di colesterolo nei comparti extravascolari – come i tendini (specie di Achille ed estorsori delle dita), la cute e le aree periorbitarie – favorisce la formazione degli xantomi tendinei e cutanei e degli xantelasmi12; i depositi di colesterolo nei tendini e nelle articolazioni possono esitare in processi infiammatori e dolori articolari che impattano negativamente sulla qualità di vita dei pazienti6. La deposizione dei lipidi può avvenire anche nella cornea, causando l’arcus cornealis e può determinare anche un aumento della pressione endoculare4-6,12.

IMPATTO CLINICO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE OMOZIGOTE

Se non trattati tempestivamente ed adeguatamente, i pazienti con HoFH e livelli fortemente elevati di C-LDL sviluppano una prematura e rapida vasculopatia aterosclerotica e una severa coronaropatia con outcome estremamente sfavorevoli e limitanti l’aspettativa di vita2,4,6,7,10. L’ateromasia coinvolge tipicamente la radice e la valvola aortica, ma può interessare anche altri distretti arteriosi, come le carotidi, l’aorta discendente e le arterie ileo-femorali e renali. La deposizione di colesterolo e calcio, la fibrosi e l’infiammazione determinano la formazione di lesioni stenosanti dell’albero coronarico soprattutto a carico degli osti coronarici, con conseguenti ateromasia e calcificazioni della radice aortica6. Il coinvolgimento della radice aortica può manifestarsi precocemente in bambini con meno di 5 anni11 e causa la comparsa di eventi cardiovascolari entro i 20 anni di età3,4,6,13,14. Alcune osservazioni riportano la presenza di ateromasia persino nella prima decade di vita (<5 anni)11, suggerendo che la stratificazione del rischio cardiovascolare e la caratterizzazione della severità della malattia debbano iniziare già nell’infanzia12,13.

A causa delle complicanze cardiovascolari precoci, i pazienti con HoFH solitamente non sopravvivono oltre i 30 anni6. Inoltre, senza trattamento, l’età media di sopravvivenza è di 18 anni. In letteratura sono stati descritti decessi anche al di sotto dei 5 anni15.

DIAGNOSI DELL’IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE OMOZIGOTE

La diagnosi di HoFH si basa classicamente su criteri clinici e genetici come indicati in Tabella 16,7.

Il test genetico può fornire una diagnosi definitiva di HoFH, ma qualora questo non fosse disponibile il reperto di livelli fortemente elevati di C-LDL (≥13 mmol/l [500 mg/dl], soglia recentemente rivista e abbassata a 10.3 mmol/l [400 mg/dl]), insieme alla presenza di segni clinici, quali xantomi cutanei/tendinei, e di ipercolesterolemia in entrambi i genitori, sono altamente suggestivi di HoFH3,6. La presenza di xantomi cutanei e tendinei prima dell’età di 10 anni dovrebbe suggerire il sospetto di HoFH e indurre a richiedere il dosaggio della colesterolemia11. L’evidenza di arcus cornealis supporta la diagnosi6. Tali criteri diagnostici, infatti, sono validi anche in assenza di mutazioni rilevabili al test genetico11.

Il Consensus Panel della European Atherosclerosis Society (EAS) raccomanda che la diagnosi contempli sempre un’accurata anamnesi familiare e personale e la valutazione delle caratteristiche cliniche, ricorrendo all’analisi genetica per confermare la diagnosi di HoFH6.

Le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC)/EAS del 2019 asseriscono che nei bambini le indagini diagnostiche sono raccomandate a partire dall’età di 5 anni se vi è sospetto di HoFH (classe di raccomandazione I C)9.

GESTIONE CLINICA DEI PAZIENTI CON IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE OMOZIGOTE

Il Consensus Panel dell’EAS raccomanda che i pazienti con sospetto di HoFH debbano essere prontamente indirizzati a Centri specializzati nella diagnosi e cura delle dislipidemie, per una valutazione clinica cardiovascolare completa e, soprattutto, per la gestione diagnostico-terapeutica6.

A causa della gravità della malattia, per questi pazienti è essenziale uno screening precoce ed accurato e, una volta accertata la malattia, l’avvio tempestivo di una terapia ad alta efficacia con statine in combinazione con altri farmaci ipolipemizzanti che consenta di ridurre adeguatamente e tempestivamente i livelli di C-LDL per raggiungere i target terapeutici raccomandati dalle linee guida per prevenire e/o ritardare l’insorgenza di eventi cardiovascolari maggiori (Tabella 2). È mandatorio trattare precocemente e adeguatamente questi giovani pazienti per migliorare significativamente l’aspettativa e la qualità di vita7,13.

QUANDO E COME SOSPETTARE UN’IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE OMOZIGOTE?

Come già sottolineato, la HoFH è una patologia che per le pericolose complicanze della precoce cardiovasculopatia aterosclerotica necessita di una gestione diagnostico-terapeutica quanto più tempestiva e specializzata possibile.

Trattandosi di una malattia rara e poco conosciuta, un gruppo di lavoro multidisciplinare composto dagli autori del presente articolo ha ritenuto opportuno definire consensualmente alcune indicazioni pratiche che possano guidare il cardiologo a sospettare la presenza di HoFH. Per facilitare il medico in questo percorso, il gruppo di lavoro ha elaborato tre diversi semplici algoritmi che rispecchiano altrettante situazioni di pazienti tali da richiedere approfondimento e accertamenti specifici per il “sospetto diagnostico” di HoFH, considerando che frequentemente i pazienti affetti da HoFH possono giungere allo specialista già “contaminati” da iniziali tentativi terapeutici proposti dal medico di medicina generale. I tre algoritmi formulati sono descritti di seguito.

Algoritmo 1: Paziente in trattamento stabile con una statina al massimo dosaggio tollerato in associazione ad ezetimibe e che presenti livelli confermati di colesterolo LDL >190 mg/dl (o alternativamente di colesterolo totale >300 mg/dl)

In questo caso dovrebbero innanzitutto essere preventivamente escluse cause di ipercolesterolemia secondaria, quali l’ipotiroidismo, la colestasi e la sindrome nefrosica. Qualora il quadro clinico e laboratoristico del paziente soddisfi i criteri diagnostici proposti dall’EAS, sarebbe opportuno inviare il paziente ad un Centro specialistico di riferimento per il sospetto di una forma di HoFH (Figura 1).

Algoritmo 2: Paziente con diagnosi di ipercolesterolemia familiare in trattamento ipolipemizzante massimale con inibitori della PCSK9

In questo caso andrebbe valutata la riduzione dei livelli di C-LDL una volta inserito in terapia l’inibitore di della PCSK9: se tale riduzione non è pari ad almeno il 30%, vanno innanzitutto stimate la compliance e l’aderenza alla terapia. Qualora il paziente risulti effettivamente aderente alla terapia o, alternativamente, se dopo aver corretto eventuali problemi di compliance la riduzione dei livelli di LDL-C rimane <30% nonostante la terapia in atto si dovrebbe sospettare la presenza di una forma di HoFH (Figura 2).

Algoritmo 3: Bambini con entrambi i genitori ipercolesterolemici

In questo caso va valutato il profilo lipidico del giovane paziente: qualora si evidenzino livelli di colesterolo totale ≥300 mg/dl e/o livelli di C-LDL ≥190 mg/dl, sarebbe opportuno indirizzare la famiglia ad un Centro specialistico di riferimento per il sospetto di una forma di HoFH (Figura 3).

Questi semplici algoritmi, applicabili nella pratica clinica, possono suggerire la presenza di HoFH in quei pazienti che presentino il fenotipo clinico-laboratoristico descritto, in modo da potere inviarli in Centri specialistici di riferimento, dove verranno avviate le procedure diagnostiche di conferma ed intrapresa un’ottimizzazione della terapia ipolipemizzante.

La gestione terapeutica dei pazienti con HoFH include oltre alla modificazione dello stile di vita associato ai farmaci ipolipemizzanti convenzionali, quali statine, ezetimibe, fibrati, resine sequestranti gli acidi biliari, anche i farmaci innovativi come la lomitapide e gli inibitori della PCSK9 ad alto dosaggio4,6,11,13. Ove disponibile, l’aferesi lipoporoteica è un importante trattamento aggiuntivo per la HoFH16, sebbene presenti alcuni limiti perché più invasivo, costoso ed impattante sulla qualità di vita1,6. A tal proposito, l’aggiunta di lomitapide alle terapie ipolipemizzanti convenzionali ha mostrato di consentire l’interruzione della LDL-aferesi nell’80% dei casi17. In casi estremi, nei pazienti che non rispondono in modo adeguato alle terapie è inoltre prospettabile il trapianto di fegato.

Va ricordato che l’efficacia del trattamento farmacologico nei pazienti con HoFH appare limitata e legata al differente meccanismo farmacologico delle varie molecole. Se da un lato la lomitapide è capace di ridurre i livelli di C-LDL fino al 50-70%17,18, la risposta al trattamento con gli inibitori della PCSK9 appare non superiore al 30%19,20, è variabile e dipende dal gene responsabile dell’espressione fenotipica e dall’impatto della mutazione genetica (mutazione funzionale “nulla” vs mutazioni funzionali difettive che permettono un certo grado residuo di attività recettoriale) sull’espressione della proteina21. Peraltro, la ridotta o scarsa responsività al trattamento con anti-PCSK9 (intesa come una riduzione del C-LDL basale <15%) può riconoscere altre cause, oltre alla HoFH. A parte la mancata aderenza alla terapia del paziente, l’utilizzo di un prodotto inattivo per una sua trascurata conservazione, un’errata tecnica di iniezione del farmaco per lo scarso training del/i paziente/caregiver/personale sanitario, la presenza di malattie dermatologiche che impediscono un adeguato assorbimento del principio attivo, la possibile presenza di anticorpi anti-inibitori della PCSK9, altre ragioni potenziali di una bassa/mancata risposta agli inibitori della PCSK9 includono un’anomale ed esagerata produzione/secrezione di PCSK9 o mutazioni o disfunzioni della PCSK9, del recettore LDLR, dell’apolipoproteina B e/o dell’apolipoproteina E22,23.

Il Consensus Panel dell’EAS raccomanda che la terapia ipolipemizzante sia avviata il prima possibile: le evidenze dimostrano infatti che il trattamento ipolipemizzante ritarda l’insorgenza di una malattia cardiovascolare aterosclerotica6 e riduce la mortalità prolungando significativamente la spettanza di vita24.

CONCLUSIONI

Gli elevati livelli di C-LDL che caratterizzano la HoFH comportano l’insorgenza prematura di ateromasia e coronaropatia, esponendo i soggetti affetti ad un elevato rischio di eventi e complicanze cardiovascolari – in primis l’infarto miocardico – anche in giovane età, limitando notevolmente l’aspettativa di vita di questi pazienti. Inoltre, come riportato in un documento di consenso dell’EAS14, va ricordato che l’ipercolesterolemia familiare è una patologia sottodiagnosticata e conseguentemente sottotrattata nella popolazione generale. Con queste premesse, appare chiaro quanto sia strategicamente importante e necessario diagnosticare precocemente la HoFH con le opportune indagini cliniche ed eventualmente genetiche per avviare tempestivamente una terapia ipolipemizzante ad alta intensità allo scopo di ridurre i livelli di C-LDL ai valori target raccomandati dalle linee guida. La diagnosi precoce, infatti, è importante per prevenire morbilità e mortalità.25 Analogamente, un trattamento appropriato e avviato precocemente può ritardare l’insorgenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica, tant’è che l’EAS raccomanda fortemente che la terapia ipolipemizzante sia iniziata il prima possibile sin dall’età di 5 anni (aferesi lipoproteica)6.

Trattandosi di una malattia rara e spesso poco riconosciuta, è importante che i pazienti con HoFH siano gestiti da Centri specialistici nella diagnosi e trattamento delle dislipidemie, come raccomandato dal Consensus Panel dell’EAS6: a tal proposito, va sottolineato che in Italia esiste una rete di Centri Dislipidemie altamente specializzati nel trattamento dei pazienti con HoFH e facenti parte del network LIPIGEN (LIpid TransPort Disorders Italian GEnetic Network)26, supportato e coordinato dalla Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi (SISA), a cui poter indirizzare i pazienti con sospetta HoFH, affinché possano essere gestiti in maniera ottimale dal punto di vista diagnostico e terapeutico, garantendo oltre che la conferma diagnostica, l’ottimizzazione del trattamento, il potenziale raggiungimento dei target lipidici raccomandati, ma soprattutto il miglioramento della prognosi della qualità di vita e della sopravvivenza.

RIASSUNTO

L’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) è una malattia genetica rara caratterizzata da livelli fortemente elevati di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) e da un elevato rischio d’insorgenza prematura di ateromasia e di eventi cardiovascolari. La HoFH origina da mutazioni a livello di alcuni geni, quali LDLR, APOB, PCSK9 e LDLRAP1. Se la malattia non viene trattata, la morte sopraggiunge ad un’età media di 18 anni, ma sono stati descritti decessi anche prima dei 5 anni. Queste morti premature pongono l’accento su quanto siano importanti la diagnosi precoce della malattia e l’avvio tempestivo della terapia, al fine di prevenire e/o ritardare le complicanze cardiovascolari conseguenti all’esposizione agli elevati livelli di C-LDL. Poiché la HoFH è una patologia rara e poco riconosciuta nell’attività clinica routinaria, la possibilità di disporre di indicazioni pratiche che aiutino ad identificare i pazienti con HoFH o ad indurre il sospetto di HoFH diventa particolarmente strategica per avviare tempestivamente una terapia ipolipemizzante. In questo articolo vengono proposti tre semplici algoritmi utili ad identificare i casi che richiedono una valutazione clinica accurata e specializzata per il sospetto di HoFH. I casi con sospetta HoFH dovrebbero essere indirizzati a centri di terzo livello particolarmente specializzati nella gestione di questi pazienti per garantire loro la miglior prognosi in termini di morbilità e mortalità.

Parole chiave. Ateromasia; Ipercolesterolemia; Ipercolesterolemia familiare omozigote; Iperlipidemia.

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