Terapia antiaggregante e anticoagulante nel paziente anziano

Davide Capodanno; Dominick J. Angiolillo; Corrado Tamburino

Terapia antiaggregante e anticoagulante
nel paziente anziano

Davide Capodanno, Dominick J. Angiolillo, Corrado Tamburino

¹Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto, Università degli Studi, Catania

²Fondazione ETNA, Catania

³Division of Cardiology, University of Florida College of Medicine-Jacksonville, Jacksonville, Florida, USA

Managing antithrombotic therapy in elderly patients presents significant practical problems due to the lack of specifically designed studies, practical recommendations from guidelines, and the difficulty of identifying the right balance between benefits in reducing ischemic events and increased risk of bleeding complications. In addition, in elderly subjects, the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antiplatelet and anticoagulant agents often have a quite peculiar connotation. This article reviews the evidence supporting the use of antithrombotic drugs in elderly patients with ischemic heart disease.

Key words. Antiplatelet drugs; Antithrombotic drugs; Elderly.

CHIAVE DI LETTURA

Ragionevoli certezze. L’uso di una bassa dose di aspirina in prevenzione secondaria è raccomandato nei pazienti anziani.
Il clopidogrel può essere prescritto nei pazienti anziani senza aggiustamenti della dose.
Il prasugrel non è attualmente raccomandato in pazienti di età ≥75 anni. L’utilizzo degli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa negli anziani deve necessariamente passare da un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, ed eventualmente particolare attenzione deve essere posta nell’evitare fenomeni di sovradosaggio. Gli anticoagulanti sono sottoutilizzati nei pazienti anziani.

Questioni aperte. L’uso dell’aspirina in prevenzione primaria nei pazienti anziani è un argomento ancora controverso. Non esistono ancora raccomandazioni specifiche relative all’impiego del ticagrelor. Anche se le linee guida non forniscono raccomandazioni specifiche relative all’impiego dell’eparina negli anziani, questo è un ambito nel quale sono necessari studi specifici.

Le ipotesi. Una dose dimezzata di prasugrel (5 mg) potrebbe migliorare il rapporto rischio/ beneficio di questo farmaco nei pazienti anziani. Gli inibitori diretti della trombina e del fattore X presentano caratteristiche molto attraenti per l’utilizzo nella popolazione anziana. Nuovi inibitori selettivi dei fattori della coagulazione, che non necessitano di monitoraggio dei parametri emocoagulativi, potrebbero giocare un ruolo dominante nel prossimo futuro.

L’invecchiamento riveste un ruolo determinante tra i fattori di rischio coronarico e la cardiopatia ischemica rappresenta la principale causa di morte tra i soggetti anziani¹. La popolazione geriatrica sta lentamente crescendo nei Paesi industrializzati, come conseguenza del fatto che le nascite sono in discesa e l’età media è in salita, con ovvie ricadute sul piano sociale e sanitario².

Anche se l’efficacia della maggior parte dei farmaci antitrombotici è stata ben documentata nei pazienti anziani con cardiopatia ischemica – come del resto nella popolazione generale – l’età geriatrica è notoriamente più vulnerabile ed esposta agli effetti indesiderati derivanti dall’assunzione di farmaci antiaggreganti e anticoagulanti. Ciò si deve essenzialmente al fatto che spesso in questa categoria di pazienti la farmacocinetica e la farmacodinamica degli antitrombotici assumono connotazioni del tutto peculiari. A ciò vanno aggiunti i problemi che derivano dalla presenza di comorbilità e dalla necessità di ricorrere all’assunzione contemporanea di un elevato numero di principi attivi, condizioni che aumentano la possibilità di interazioni farmacologiche. Poiché per queste ragioni la gestione della terapia antitrombotica nei pazienti anziani è complessa e ricca di insidie, è utile conoscere i dati a supporto dell’utilizzo di un determinato farmaco in questa specifica categoria di pazienti, assieme al dosaggio che meglio contribuisce a bilanciare il suo profilo individuale di sicurezza e di efficacia. Questo articolo passa in rassegna la letteratura relativa all’utilizzo dei farmaci antitrombotici nei pazienti anziani con cardiopatia ischemica.

CONSIDERAZIONI BIOLOGICHE E FARMACOLOGICHE

L’età comporta un progressivo cambiamento delle caratteristiche emostatiche, che variano nel senso di un’aumentata tendenza alla coagulazione e di una ridotta tendenza alla fibrinolisi³. Esistono ragioni per ritenere che anche la reattività delle piastrine risulti complessivamente accentuata⁴ in un contesto generale di aumentata stasi ematica, di degenerazione vascolare e di disfunzione endoteliale^5-7.

Sul piano strettamente farmacocinetico vanno considerate le importanti variazioni a carico dell’assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell’eliminazione dei farmaci antitrombotici (Tabella 1). A queste si aggiungono variazioni farmacodinamiche che comportano un’attenuazione o un’esaltazione dell’effetto farmacologico^3,8. Il fatto che i pazienti anziani assumano spesso svariati principi attivi nel corso della giornata, come detto precedentemente, li pone di fronte ad un maggior rischio di interazioni farmacologiche indesiderate.

LA TERAPIA ANTITROMBOTICA NELL’ANZIANO

Gli anziani costituiscono una proporzione di soggetti tradizionalmente poco rappresentati negli studi clinici randomizzati, e pertanto la pretesa di estrapolare da questi studi indicazioni pratiche o raccomandazioni valide per tutte le età è spesso speculativa o indiretta (Tabelle 2-4)^9-11. Alla mancanza di raccomandazioni specifiche si aggiunge il timore legato alla sicurezza, che comporta una ridotta prescrizione dei farmaci antitrombotici in età geriatrica^12,13. Quando vengono prescritti, inoltre, questi farmaci vengono spesso sovradosati¹⁴.

Terapia antiaggregante

Aspirina

Gli effetti indesiderati dell’aspirina sono più frequenti nei soggetti anziani^15,16, ma il rapporto rischio/beneficio dell’aspirina in questa specifica popolazione non è stato adeguatamente approfondito. Le informazioni di cui disponiamo derivano il più delle volte da analisi secondarie di studi randomizzati dove i risultati sono stati stratificati per fasce di età, con tutti i limiti che questo comporta.

L’incertezza riguarda innanzitutto i rischi e i benefici dell’uso dell’aspirina in prevenzione primaria. Gli anziani infatti nascondono al contempo elevati profili di rischio trombotico ed emorragico. Per questo le linee guida americane raccomandano scelte terapeutiche che tengano conto del rischio individuale^17,18. Per quanto riguarda invece l’uso dell’aspirina in prevenzione secondaria, una metanalisi dell’Antiplatelet Trialists’ Collaboration ha aggregato 135 000 pazienti da 195 studi randomizzati dimostrando che l’aspirina riduce del 22% il rischio relativo di morte vascolare, infarto e ictus¹⁹, senza importanti differenze tra i soggetti giovani (19.4%) e quelli anziani (23.1%). Poiché gli anziani presentano però di base un rischio di eventi ischemici più elevato, un simile beneficio relativo si traduce in un maggiore beneficio assoluto (4.5 vs 3.3%), al prezzo di un lieve incremento in termini di sanguinamenti maggiori extracranici. È dimostrato che basse dosi di aspirina hanno la stessa efficacia di dosi superiori ma sono associate ad una minore incidenza di sanguinamenti ²⁰.

Alla luce di questi dati, è ragionevole estendere le classiche raccomandazioni delle linee guida relative alla somministrazione di una bassa dose di aspirina in prevenzione secondaria ai pazienti anziani con angina stabile²¹, sindrome coronarica acuta (SCA) o sottoposti a procedura coronarica percutanea (PCI)^9,11. Malgrado ciò, la prescrizione di aspirina nei pazienti anziani con cardiopatia ischemica è inferiore alle attese²². Esistono ancora poche evidenze a supporto della necessità di ricorrere all’aspirina in prevenzione primaria nei pazienti anziani, poiché in questo contesto è possibile che il beneficio, se presente, non sia tale da bilanciare il rischio di eventi emorragici.

Inibitori del recettore piastrinico P2Y₁₂

L’uso di clopidogrel è attualmente raccomandato dalle linee guida come prima alternativa all’aspirina nei pazienti con documentata intolleranza²³. Il clopidogrel è una tienopiridina di seconda generazione che ha in gran parte soppiantato la ticlopidina, molecola di prima generazione gravata da un peggiore profilo di sicurezza²⁴. I pazienti con SCA e quelli che si sottopongono a PCI devono assumere clopidogrel in aggiunta all’aspirina^9,11. Queste raccomandazioni valgono anche per i pazienti anziani, senza aggiustamento della dose.

Secondo lo studio CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), l’uso della doppia antiaggregazione con clopidogrel e aspirina riduce il rischio di eventi ischemici del 20% rispetto all’utilizzo della sola aspirina, al prezzo di un aumento del 38% dei sanguinamenti maggiori²⁵. Rispetto ai giovani, gli anziani arruolati nello studio CURE presentavano una simile riduzione assoluta (2.0 vs 2.2%) ed una minore riduzione relativa (13.1 vs 28.9%) del rischio ischemico. Occorre notare, però, che certe caratteristiche di alto rischio tradizionalmente associate ad un maggiore beneficio derivante dall’assunzione di clopidogrel (es. elevato TIMI risk score, storia di pregressa PCI, necessità di ricorrere a PCI) sono più frequenti nella popolazione anziana^26,27.

Lo studio TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-TIMI 38) ha arruolato pazienti con SCA ad alto rischio sottoposti a PCI e confrontato l’effetto del clopidogrel con quello del prasugrel, tienopiridina di terza generazione, dimostrando che quest’ultimo è associato ad una riduzione del 19% degli eventi ischemici a 15 mesi²⁸. Anche se lo studio ha messo in evidenza un aumento del 32% degli eventi emorragici nello stesso periodo, il beneficio netto complessivo è risultato a favore del prasugrel²⁸. Analisi successive dello studio TRITON-TIMI 38 hanno dimostrato che esistono categorie di pazienti in cui l’uso di prasugrel è associato ad un rischio eccessivo (es. pazienti con storia di ictus o attacco ischemico transitorio) o alla mancanza di un beneficio netto tra riduzione degli eventi ischemici ed aumento di quelli emorragici (pazienti con peso <60 kg e anziani ≥75 anni). Negli anziani di età ≥75 anni, in particolare, il beneficio netto associato all’uso di prasugrel era pari a 0.99 (intervallo di confidenza al 95% 0.81-1.21, p=0.92), a causa di un aumento dei sanguinamenti maggiori e di quelli fatali rispetto ai pazienti di pari età trattati con clopidogrel. Alla luce di questi dati, l’utilizzo di prasugrel nei pazienti di età ≥75 anni non è generalmente raccomandato. Questa opzione terapeutica può però essere ancora presa in considerazione nei pazienti anziani in cui il rischio di eventi ischemici superi il timore di eventi emorragici. È in corso lo studio degli effetti di una dose ridotta (5 mg) in questa popolazione (NCT00699998).

Il ticagrelor è il capostipite di una nuova generazione di inibitori del recettore P2Y₁₂, le ciclo-pentil-triazolo-pirimidine. A differenza di clopidogrel e prasugrel, il ticagrelor è un inibitore reversibile del recettore P2Y₁₂ e richiede una doppia somministrazione giornaliera. Nello studio PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes), condotto in pazienti con SCA, il farmaco è stato associato ad una riduzione del 16% degli eventi ischemici rispetto a clopidogrel²⁹. Anche in questo caso tuttavia, come già accaduto per il prasugrel, si è registrato un aumento degli eventi emorragici non correlati a bypass aortocoronarico rispetto alla popolazione di controllo. Paragonati ai pazienti di età <65 anni, gli anziani di età >65 anni hanno mostrato una maggiore riduzione assoluta (2.8 vs 1.3%) e relativa (17.0 vs 15.0%) del rischio di eventi ischemici. I pazienti di età >75 anni tuttavia presentavano una simile riduzione del rischio assoluto (1.5 vs 1.8%) e una minore riduzione del rischio relativo (6 vs 18%) rispetto alla loro controparte. Al contrario, il rischio di sanguinamento si è mostrato indipendente dall’età. I pazienti che presentano un aumentato rischio di eventi bradicardici (es. anziani con malattia del nodo del seno o blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non sottoposti ad impianto di pacemaker) non sono stati inclusi nello studio PLATO a causa del riscontro di pause ventricolari asintomatiche associate all’utilizzo di ticagrelor in studi di fase 2. Di conseguenza, occorre porre particolare attenzione quando il farmaco viene somministrato in questa popolazione. Altre precauzioni sottolineate dalla European Medicine Agency (EMEA) che comportano la necessità di porre attenzione specialmente nei soggetti anziani includono la possibilità di episodi di dispnea lieve-moderata autolimitanti che non richiedono generalmente la sospensione del farmaco, e di incrementi della creatinina e dell’acido urico secondo meccanismi non ancora del tutto spiegati. Il farmaco inoltre non dovrebbe essere somministrato ai pazienti con storia di emorragia intracranica o con disfunzione epatica moderata o severa.

Inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa

Le linee guide raccomandano l’utilizzo di inibitori delle glicoproteine (GP) IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban) in aggiunta ad aspirina ed eparina nei pazienti che vengono sottoposti a PCI in elezione, senza aggiustamenti del dosaggio dovuti all’età⁹. Una modifica della dose in base alla clearance della creatinina è prevista invece solo per i pazienti trattati con tirofiban o eptifibatide, farmaci che vengono eliminati per via renale⁹.

Non si può certamente negare che la possibilità di un sanguinamento rappresenti un motivo di preoccupazione nei pazienti anziani trattati con GPIIb/IIIa. Una sottoanalisi dello studio CADILLAC (Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications) ha dimostrato che l’utilizzo routinario di abciximab, anche se sicuro, non è associato ad una significativa riduzione del rischio ischemico nei pazienti anziani sottoposti a PCI primaria³⁰. Allo stesso modo, dati dallo studio ISAR-REACT 2 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment) hanno suggerito che l’utilizzo di abciximab nell’ambito della PCI elettiva potrebbe essere associato ad un beneficio più attenuato nei pazienti anziani con SCA senza sopraslivellamento del tratto ST³¹. Una sottoanalisi dello studio PURSUIT (Platelet IIb/IIIa in Unstable angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) ha dimostrato che il sanguinamento associato all’utilizzo di eptifibatide era più accentuato nei pazienti ultraottantenni, che mostravano inoltre un aumento dei casi di morte o infarto del miocardio a 30 giorni³². Gli studi ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin therapy), PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management) e PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms) hanno escluso i pazienti con insufficienza renale, per cui è difficile estrapolare i loro risultati nel contesto della popolazione anziana^33-35. Infine, una metanalisi di 6 studi randomizzati ha dimostrato che nei pazienti con SCA il beneficio associato alla somministrazione di GPIIb/IIIa diminuisce con l’avanzare dell’età: nei pazienti ultrasettantenni, in particolare, non viene riscontrato alcun beneficio, a fronte di un aumento del rischio di sanguinamento del 62%³⁶.

Terapia anticoagulante

Inibitori indiretti della trombina

Le attuali linee guida raccomandano la somministrazione di un farmaco anticoagulante nei pazienti con SCA che vengono sottoposti a PCI^9,11. Una raccomandazione specifica è stata formulata per l’enoxaparina affinché la dose individuale venga aggiustata sulla base della funzione renale. L’unico studio di paragone tra terapia eparinica e placebo con esplicita menzione dei dati relativi a varie fasce di età è il FRISC-II (Fragmin and Fast Revascularization during InStability in Coronary artery disease), che tuttavia non ha arruolato pazienti di età >75 anni³⁷. Lo studio ha mostrato l’esistenza di un maggiore rischio assoluto (1.9 vs 0.8%) e relativo (18.4 vs 16%) di eventi nei pazienti di età >65 anni. Questi dati hanno trovato ulteriore conferma in uno studio osservazionale³⁸.

Studi di paragone tra eparina a basso peso molecolare ed eparina non frazionata (ENF) hanno fornito dati contrastanti, ma questo non sorprende se si considera che questi studi presentano spesso notevoli differenze sul piano del disegno sperimentale. A complicare ulteriormente le cose, i singoli studi hanno riportato in maniera incompleta o insoddisfacente i dati relativi all’effetto dell’età sull’endpoint primario. Nello studio A to Z³⁹, i pazienti di età >65 anni traevano un maggiore beneficio dall’enoxaparina che dall’ENF rispetto ai pazienti più giovani. Un’analisi età-specifica dello studio SYNERGY (Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIa Inhibitors) ha dimostrato una simile efficacia tra enoxaparina e ENF nei pazienti anziani con SCA senza sopraslivellamento del tratto ST, ma un maggiore rischio di sanguinamenti e trasfusioni in quelli trattati con enoxaparina ⁴⁰. È vero dunque che la letteratura offre ridotte certezze riguardo alla sicurezza e all’efficacia del trattamento con eparina nella popolazione anziana. Gli anziani sono più prepensi alle complicanze emorragiche e al sovradosaggio dei farmaci, conseguenza questa della riduzione della massa magra e dell’insufficienza renale spesso associata all’età.

Inibitori diretti della trombina

A differenza delle eparine, gli inibitori diretti della trombina non si legano alle proteine plasmatiche, consentendo una maggiore prevedibilità della loro risposta nel corso della giornata. Questa caratteristica li rende particolarmente attraenti nell’ottica del loro utilizzo nella popolazione anziana. La bivalirudina è raccomandata come alternativa all’associazione tra eparina e inibitori delle GPIIb/IIIa in pazienti con SCA (con o senza sopraslivellamento del tratto ST) e quelli sottoposti a PCI ^9,11. Un’analisi prespecificata dello studio ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) condotta in pazienti con SCA ha recentemente dimostrato che l’utilizzo di bivalirudina nei pazienti di età >75 anni non è più efficace rispetto alla combinazione eparina e inibitori delle GPIIb/IIIa, ma è associato ad un minore numero di sanguinamenti⁴¹. Risultati molto incoraggianti in questo senso sono stati riportati anche in pazienti nonagenari⁴². L’argatroban, un altro inibitore diretto della trombina, ha dimostrato risultati promettenti nella tromboprofilassi, nel trattamento della trombocitopenia da eparina⁴³ e nei pazienti con ridotta funzione renale⁴⁴.

Inibitori del fattore Xa

Nei pazienti di età >65 anni arruolati nello studio OASIS-5 (Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes), il fondaparinux ha dimostrato un beneficio statisticamente non significativo rispetto all’eparina nella riduzione dell’endpoint combinato di morte, infarto o ischemia refrattaria⁴⁵. Un profilo di sicurezza significativamente superiore è stato notato indipendentemente dall’età, ma gli anziani mostravano una maggiore riduzione assoluta (2.8 vs 0.7%) e relativa (50.9 vs 33.3%) dei sanguinamenti rispetto ai giovani. Anche i pazienti con disfunzione renale non severa hanno mostrato un notevole beneficio in termini di riduzione dei sanguinamenti⁴⁶.

Anticoagulanti orali

Le linee guida raccomandano il ricorso agli anticoagulanti orali per il trattamento dell’embolia polmonare, della fibrillazione atriale e delle valvulopatie sottoposte a sostituzione valvolare con protesi meccaniche⁴⁷, comorbilità di frequente riscontro nella popolazione anziana. Tuttavia, esiste una diffusa preoccupazione riguardo all’utilizzo di anticoagulanti orali negli anziani, a causa di un aumentato rischio di sanguinamento. Il fatto che con l’età aumenti il rischio di fibrillazione atriale e coronaropatia enfatizza ulteriormente queste preoccupazioni. Nel registro REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health), la prevalenza di fibrillazione atriale in pazienti con coronaropatia di età >45 anni era del 12.5%, e i pazienti con entrambe le condizioni erano in media 5 anni più anziani di quelli che presentavano solo una coronaropatia ⁴⁸. Vari schemi sono stati sviluppati per stratificare il rischio di ictus ischemico nei pazienti con fibrillazione atriale, così da meglio identificare i pazienti con cardiopatia ischemica che necessitano di ulteriore trattamento con anticoagulanti⁴⁹.

In generale, il trattamento con antagonisti della vitamina K anche sotto stretto monitoraggio è associato ad un aumento dello 0.3-0.5% del rischio di sanguinamento maggiore per anno⁵⁰. Queste percentuali possono essere più alte nella pratica clinica, specialmente considerando che la maggior parte dei dati si riferisce alle popolazioni mediamente più giovani arruolate negli studi clinici randomizzati. In particolare, gli anziani mostrano un trend verso un rischio 2-3 volte superiore di sanguinamenti ed emorragie intracraniche^50,51. A questo va aggiunto il fatto che si è generalmente riluttanti a prescrivere anticoagulanti orali agli anziani ritenuti ad alto rischio di cadute, per l’esistenza di un rischio 4 volte superiore di emorragie intracraniche post-traumatiche⁵². Questi fattori possono contribuire a spiegare perché gli anticoagulanti orali sono sottoutilizzati nella popolazione anziana⁵³. Comunque, anche se i soggetti anziani hanno caratteristiche che li pongono nella categoria a più alto rischio di sanguinamento, essi hanno caratteristiche che li pongono tra coloro che maggiormente possono trarre beneficio da questi farmaci⁵⁴. Nello studio BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study), che ha confrontato warfarin e aspirina in 973 pazienti con fibrillazione atriale di età >75 anni, l’endpoint primario (ictus, emorragia intracranica o embolia clinicamente significativa) si è verificato nell’1.8% dei pazienti che hanno ricevuto il warfarin e nel 3.8% di quelli che hanno ricevuto l’aspirina (p=0.003)⁵⁵.

La dose di anticoagulanti orali necessaria per mantenere i valori di rapporto internazionale normalizzato (INR) entro i limiti terapeutici in pazienti di età >60 anni diminuisce con l’avanzare dell’età, verosimilmente perché con l’età diminuisce anche l’eliminazione del farmaco^56-59. In generale, nei pazienti anziani, la dose iniziale di warfarin non dovrebbe eccedere i 5 mg, e addirittura essere inferiore nei soggetti ad alto rischio di sanguinamento e in quelli malnutriti, con malattie ematiche o sottoposti a sostituzione valvolare chirurgica⁶⁰. Altri fattori che possono influenzare la risposta agli anticoagulanti negli anziani includono la possibilità che esista un gran numero di comorbilità o di farmaci assunti contemporaneamente⁵⁸. Di conseguenza, è necessario monitorare con maggiore assiduità i pazienti anziani al fine di garantire il pieno rispetto dei limiti terapeutici⁶¹. Il sesso è un altro fattore in grado di influenzare la dose, con le donne che richiedono dosi mediamente minori per mantenere un INR terapeutico rispetto agli uomini della stessa età⁵⁶. Qualcuno ha chiamato in causa un ruolo dei test genetici per determinare la dose ottimale di warfarin⁶². Nel frattempo, sono stati approntati vari modelli per predire il rischio di sanguinamento maggiore con antagonisti della vitamina K, basandosi su vari fattori di rischio, che fra gli altri comprendono l’età^63-66. Questi modelli di rischio potrebbero rappresentare un valido ausilio quando si tratta di prendere decisioni riguardo al trattamento a lungo termine con anticoagulanti orali.

La combinazione di aspirina, tienopiridine e anticoagulanti orali (tripla terapia antitrombotica) è spesso utilizzata in pazienti con fibrillazione atriale permanente sottoposti a PCI con impianto di stent, con ovvi motivi di preoccupazione legati all’aumentato rischio di sanguinamento a medio e lungo termine^67,68. Anche se usare una bassa dose di aspirina e mantenere l’INR tra 2.0 e 2.5 sono accorgimenti utili per ridurre il rischio di sanguinamento, non è possibile trarre conclusioni definitive data l’assenza di studi specificamente disegnati e dedicati alla popolazione anziana^11,69. Per questa ragione, il ricorso alla tripla terapia antitrombotica dovrebbe essere prudente, e gli stent medicati dovrebbero essere utilizzati con moderazione, in particolar modo negli anziani che necessitano di angioplastica e concomitante terapia anticoagulante. Inoltre appare evidente la necessità di individuare e sperimentare anticoagulanti dotati di un profilo di sicurezza superiore rispetto agli inibitori della vitamina K. Lo studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) ha recentemente confrontato l’effetto del warfarin e quello di due dosi fisse di dabigatran (un inibitore diretto e competitivo della trombina che richiede una duplice somministrazione giornaliera e non richiede monitoraggio di laboratorio) in 18 113 pazienti con fibrillazione atriale ⁷⁰. Entrambe le dosi di dabigatran (110 mg o 150 mg 2 volte al giorno) sono risultate non inferiori rispetto al warfarin in termini di efficacia. Inoltre, la dose di dabigatran da 150 mg si è mostrata superiore al warfarin in termini di efficacia e simile in termini di rischio di emorragie maggiori, mentre la dose da 110 mg si è dimostrata addirittura più sicura. Considerando che il rischio di fibrillazione atriale aumenta con l’aumentare dell’età, il profilo di sicurezza del dabigatran rappresenta un’attraente alternativa all’uso degli antagonisti della vitamina K nei pazienti anziani.

Terapia fibrinolitica

Anche se la migliore strategia di riperfusione negli anziani non è stata mai del tutto chiarita, esiste un generale consenso sul fatto che i pazienti anziani che vengono sottoposti a riperfusione dopo infarto del miocardio vanno incontro ad un minore rischio di morte rispetto a quelli che non vengono riperfusi⁷¹. Le complicanze emorragiche (specialmente le emorragie intracraniche) rappresentano il principale motivo di preoccupazione associato alla terapia fibrinolitica, e parecchi dei fattori di rischio per sanguinamento tradizionalmente riconosciuti (es. basso peso, ipertensione, storia di ictus) sono tipicamente associati all’età anziana, facendo della PCI la principale opzione terapeutica per la rivascolarizzazione di questi pazienti^72-76. La terapia antitrombotica da associare ad un’eventuale trombolisi in pazienti anziani rimane comunque un motivo di interesse, ma pochi studi hanno esplorato questo tema, e in maniera spesso insufficiente^77,78. L’aggiunta di inibitori delle GPIIb/IIIa alla trombolisi non è al momento raccomandata^9,11. Alcuni studi hanno mostrato che l’utilizzo di dosi più basse di ENF⁷⁹ o di enoxaparina⁸⁰ può ridurre il rischio emorragico legato alla fibrinolisi nei pazienti anziani. Il tentativo di raggiungere un migliore rapporto tra sicurezza ed efficacia nell’anziano riducendo la dose di fibrinolitico e associandolo a farmaci antitrombinici non ha dato finora i risultati sperati^81,82.

CONCLUSIONI

I cambiamenti fisiologici che occorrono con l’età provocano un notevole impatto sull’azione di parecchi farmaci, inclusi i farmaci antitrombotici. Considerando che la prevalenza della malattia aterotrombotica aumenta con l’età, e che il numero di anziani sta aumentando continuamente, comprendere come i farmaci antitrombotici vadano utilizzati correttamente è una questione di notevole rilevanza. Questa importanza è ulteriormente enfatizzata dal fatto che l’utilizzo di questi farmaci è di per sé un motivo di morbilità a causa dell’aumento indesiderato dei sanguinamenti. Molti fattori complicano il tentativo di identificare la dose ottimale di un antitrombotico nel paziente anziano. La mancanza di studi specifici su questa popolazione, che anzi è spesso esclusa dagli studi clinici randomizzati, comporta il fatto che il più delle volte le linee guida non formulano raccomandazioni specifiche per questa fascia di pazienti, lasciando al medico una certa arbitrarietà. Lo sviluppo di nuovi farmaci antitrombotici con un profilo di sicurezza più favorevole ha certamente un ruolo promettente per questa categoria di pazienti, ma un maggiore numero di studi specifici è certamente necessario prima di una loro implementazione nella pratica clinica.

RIASSUNTO

La gestione della terapia antitrombotica nel paziente anziano comporta notevoli problematiche pratiche legate alla carenza di studi specifici, di raccomandazioni pratiche provenienti dalle linee guida, e alla difficoltà di individuare il corretto equilibrio tra beneficio in termini di riduzione degli eventi ischemici e rischio legato all’aumento delle complicanze emorragiche. A ciò si aggiunge il fatto che nei soggetti anziani la farmacocinetica e la farmacodinamica dei farmaci antiaggreganti ed anticoagulanti assumono spesso connotazioni del tutto peculiari. Questo articolo passa in rassegna le evidenze a supporto dell’uso dei farmaci antitrombotici nei pazienti anziani con cardiopatia ischemica.

Parole chiave. Anziani; Farmaci antiaggreganti; Farmaci antitrombotici.

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Terapia antiaggregante e anticoagulante
nel paziente anziano

Davide Capodanno, Dominick J. Angiolillo, Corrado Tamburino

¹Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto, Università degli Studi, Catania

²Fondazione ETNA, Catania

³Division of Cardiology, University of Florida College of Medicine-Jacksonville, Jacksonville, Florida, USA

RIASSUNTO

La gestione della terapia antitrombotica nel paziente anziano comporta notevoli problematiche pratiche legate alla carenza di studi specifici, di raccomandazioni pratiche provenienti dalle linee guida, e alla difficoltà di individuare il corretto equilibrio tra beneficio in termini di riduzione degli eventi ischemici e rischio legato all’aumento delle complicanze emorragiche. A ciò si aggiunge il fatto che nei soggetti anziani la farmacocinetica e la farmacodinamica dei farmaci antiaggreganti ed anticoagulanti assumono spesso connotazioni del tutto peculiari. Questo articolo passa in rassegna le evidenze a supporto dell’uso dei farmaci antitrombotici nei pazienti anziani con cardiopatia ischemica.

Parole chiave. Anziani; Farmaci antiaggreganti; Farmaci antitrombotici.

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