Chiusura percutanea dell’auricola sinistra:
una lettura critica dei trial CLOSURE-AF e CHAMPION-AF tra entusiasmi e cautele

Giancarlo Trimarchi1,2, Sergio Berti1,2

1Fondazione CNR Toscana “G. Monasterio”, Ospedale del Cuore “G. Pasquinucci”, Massa

2Interdisciplinary Center for Health Sciences, Scuola Superiore Sant’Anna, Pisa

La fibrillazione atriale (FA) interessa circa 60 milioni di pazienti a livello globale ed impone un onere sanitario enorme a causa delle sue complicanze tromboemboliche, in particolare l’ictus cardioembolico, spesso devastante in termini di morbilità e mortalità1. Se non trattata, la FA determina un rischio di ictus ischemico compreso tra il 3% e il 5%, percentuali che si riducono con la terapia anticoagulante a 1.7% con il warfarin, a 1.5% con edoxaban (ENGAGE AF-TIMI 48), a 1.27% con apixaban (ARISTOTLE), a 1.1% con dabigatran (RE-LY) e a 1.7% con rivaroxaban (ROCKET AF)2. Il prezzo da pagare, tuttavia, è un tasso annuale di sanguinamenti maggiori che va dal 2.75% al 3.43%2.

In questo scenario, la chiusura percutanea dell’auricola sinistra (LAAC) è emersa come possibile alternativa meccanica all’anticoagulazione farmacologica3, basandosi sul principio che oltre il 95% dei trombi in pazienti con FA non valvolare si forma al suo interno4. Storicamente, questa procedura è stata riservata a pazienti con controindicazioni assolute alla terapia anticoagulante a lungo termine (classe IIb, livello di evidenza C, secondo linee guida 2024 della Società Europea di Cardiologia5), ma la comunità cardiologica internazionale si è ultimamente interrogata sull’opportunità di espanderne le indicazioni a popolazioni più ampie, nonché di valutarne la reale efficacia e sicurezza in pazienti ad alto rischio sia ischemico che emorragico6.

La recente pubblicazione sul New England Journal of Medicine di due trial clinici randomizzati di grande portata e disegno prospettico – il CHAMPION-AF7 e il CLOSURE-AF8 – ha fornito un corpus di dati fondamentali per comprendere le sfumature nella gestione della FA. Mentre il CHAMPION-AF ha dimostrato la non inferiorità della LAAC rispetto agli anticoagulanti orali diretti (DOAC) in una popolazione standard eleggibile per anticoagulazione a lungo termine, il CLOSURE-AF ha fallito nel dimostrare la non inferiorità della procedura percutanea rispetto alla terapia medica ottimale in una coorte ad alto rischio sia ischemico che emorragico.

DISEGNO SPERIMENTALE E CARATTERISTICHE DELLE POPOLAZIONI ARRUOLATE

Il trial CHAMPION-AF è stato concepito con l’obiettivo di testare la LAAC in pazienti con FA non valvolare, candidati idonei all’anticoagulazione orale a lungo termine e senza controindicazioni specifiche ai DOAC. Questo studio ha randomizzato ben 3000 pazienti in un rapporto 1:1 tra l’impianto del dispositivo Watchman FLX (Boston Scientific) e la terapia con DOAC, con l’intento di dimostrare la possibilità del dispositivo di vicariare l’approccio farmacologico, rappresentando così un potenziale passo avanti nella qualità di vita e nella sicurezza a lungo termine7.

Al contrario, il trial CLOSURE-AF, condotto in Germania, ha mirato a una nicchia clinica molto più complessa e impegnativa, ovvero pazienti con FA ad alto rischio sia di ictus che di sanguinamento, per i quali la scelta terapeutica era più controversa. Questo studio ha randomizzato 912 pazienti (sempre in rapporto 1:1) tra LAAC e la migliore terapia farmacologica antitrombotica (che includeva i DOAC nell’85.1% dei casi nel braccio terapia medica), riflettendo un approccio più pragmatico e legato alla pratica clinica del mondo reale8. A differenza del CHAMPION-AF, il CLOSURE-AF ha permesso l’uso di diversi dispositivi di chiusura (inclusi Watchman, Watchman FLX, Amplatzer Amulet, LAmbre), introducendo una variabile tecnica che, sebbene rifletta la pratica clinica, aggiunge complessità all’interpretazione dei risultati8.

La chiave di volta per interpretare i risultati contrastanti tra i due trial risiede tuttavia nelle caratteristiche demografiche e cliniche basali dei pazienti arruolati (Figura 1).




Nel CHAMPION-AF, l’età media dei pazienti era di 71.7 anni, con un punteggio CHA2DS2-VASc medio di 3.5 e un punteggio HAS-BLED medio di 1.3. Questi dati delineano una popolazione relativamente giovane e in buona salute, dove il rischio emorragico basso indicato dallo score HAS-BLED <3 suggerisce che i DOAC sarebbero stati generalmente ben tollerati. Solo una limitata percentuale di pazienti aveva una storia di pregresso ictus ischemico (circa il 7%) e le emorragie maggiori pregresse erano criteri di esclusione se avvenute nei 30 giorni precedenti l’arruolamento.

In netto contrasto, il trial CLOSURE-AF ha arruolato pazienti più anziani e fragili, con un’età mediana di 79 anni, un punteggio CHA2DS2-VASc di 5.2, indicativo di un rischio tromboembolico annuo estremamente elevato, e, ancor più critico, un punteggio HAS-BLED medio di 3.0, che segnala un rischio emorragico severo. In questa coorte, circa il 42% dei pazienti aveva una storia di sanguinamento maggiore (classificato come Bleeding Academic Research Consortium [BARC] tipo 3a, 3b o 3c), quasi un quarto (24.1%) presentava una malattia renale cronica in stadio IV e oltre il 30% aveva già avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio8.

SUCCESSO PROCEDURALE, COMPLICANZE E GESTIONE POST-IMPIANTO

Oltre alle caratteristiche demografiche, differenze effettive tra i due studi riguardano la gestione peri-procedurale e la terapia antitrombotica post-procedura. Entrambi i trial confermano che la LAAC è una procedura tecnicamente matura e standardizzata, con tassi di successo dell’impianto elevati in entrambe le coorti. Nel CHAMPION-AF, il successo di impianto è stato del 98.8%, con una chiusura efficace, definita come un leak residuo ≤3 mm, nel 98.6% dei casi a 4 mesi7. Nel CLOSURE-AF, nonostante l’eterogeneità dei dispositivi impiegati (con Watchman FLX usato nel 44.2% dei casi e Amplatzer Amulet nel 41.8%), il successo tecnico e procedurale è stato parimenti eccellente, riportato al 98.3% per il successo dell’impianto e al 96.4% per la chiusura efficace, confermando che l’abilità tecnica degli operatori non è stata un fattore discriminante tra i due studi8. Tuttavia, le complicanze peri-procedurali nel CLOSURE-AF sono state significative, con un tasso del 5.7% nei primi 7 giorni, comprendente principalmente emorragie maggiori (18 pazienti), tra cui 5 casi di tamponamento cardiaco, 2 decessi peri-procedurali e un caso di embolizzazione del dispositivo8. Questi dati evidenziano come, in una popolazione estremamente fragile, anche procedure standardizzate possano comportare rischi non trascurabili.

Tuttavia, è nella gestione del periodo post-impianto che si evidenzia uno dei nodi critici del confronto. Dopo l’impianto, il dispositivo necessita di un periodo di tempo, generalmente compreso tra 3 e 6 mesi, per endotelizzarsi completamente; durante questa finestra temporale, la superficie del dispositivo è trombogenica e richiede una copertura farmacologica antitrombotica per prevenire la trombosi correlata al dispositivo e gli eventi ischemici sistemici potenzialmente correlati. Nel CHAMPION-AF, data l’idoneità dei pazienti all’anticoagulazione, l’85% dei pazienti dimessi ha ricevuto una prescrizione per anticoagulante orale non antagonista della vitamina K (NOAC) (spesso associato ad aspirina) per i primi 3 mesi7. Questa strategia ha garantito protezione contro la trombosi correlata al dispositivo e gli ictus periprocedurali ed è stata ben tollerata proprio perché la popolazione aveva un basso rischio emorragico di base (HAS-BLED medio pari a 1.3)7. Nel CLOSURE-AF, la situazione era radicalmente diversa e molto più problematica: poiché i pazienti erano ad alto rischio emorragico, si è optato prevalentemente per la doppia terapia antiaggregante (DAPT) nel 79.6% dei casi come terapia iniziale, evitando i NOAC8. Somministrare una DAPT a pazienti ottuagenari con HAS-BLED 3.0 e una storia documentata di sanguinamenti gastrointestinali o intracranici è notoriamente rischioso e, come prevedibile, questo approccio ha innescato un’ondata di sanguinamenti maggiori precoci nel braccio interventistico del CLOSURE-AF, penalizzando severamente i risultati a breve termine della procedura8.

End­point E ANALISI DEI RISULTATI

Anche la formulazione degli end­point primari dei due trial riflette le differenti ipotesi sperimentali da cui partono i due studi e contribuisce a spiegare le conclusioni opposte a cui pervengono, alla stregua di quanto avvenuto per i due trial MITRA-FR e COAPT nel contesto della correzione percutanea dell’insufficienza mitralica secondaria9.

Gli investigatori del CHAMPION-AF hanno opportunamente separato l’efficacia dalla sicurezza, testando la non inferiorità per un end­point composito di efficacia (costituito da morte cardiovascolare, ictus o embolia sistemica) e la superiorità per un end­point di sicurezza (sanguinamento non correlato alla procedura). I risultati a 3 anni hanno dimostrato la non inferiorità della LAAC ai NOAC per la prevenzione degli eventi ischemici e della morte cardiovascolare, con un’incidenza dell’end­point di efficacia del 5.7% per il dispositivo contro il 4.8% per l’anticoagulazione (hazard ratio [HR] 1.20; p<0.001 per non inferiorità)7. Tuttavia, una critica mossa allo studio riguarda la potenza statistica: il calcolo della dimensione del campione si basava sull’assunzione che un evento di efficacia primario si sarebbe verificato nel 12% dei pazienti in ciascun gruppo, mentre l’incidenza reale è stata circa la metà di quella prevista (~5%). Questo tasso di eventi inaspettatamente basso solleva interrogativi sulla capacità dello studio di dimostrare con certezza la non inferiorità, poiché il margine di non inferiorità assoluto di 4.8 punti percentuali potrebbe consentire un rischio relativo di eventi potenzialmente più alto del previsto6. Nonostante questa limitazione, il vero successo dello studio si è manifestato nell’end­point di sicurezza: i sanguinamenti non correlati alla procedura sono stati drasticamente ridotti nel braccio LAAC (10.9% vs 19.0%; HR 0.55; p<0.001 per superiorità). È importante notare, tuttavia, che quando sono stati inclusi anche gli eventi emorragici correlati alla procedura, la differenza nei sanguinamenti totali è rimasta a favore del braccio LAAC (12.8% vs 19%; HR 0.66; p<0.001)7.

Al contrario, il CLOSURE-AF ha utilizzato un singolo end­point primario composito che mescolava efficacia e sicurezza: ictus, embolia sistemica, sanguinamento maggiore (BARC ≥3) o morte cardiovascolare/inspiegata, con l’obiettivo di dimostrare la non inferiorità (margine HR 1.3). A un follow-up mediano di 3 anni, l’incidenza dell’end­point primario è stata di 16.8 per 100 pazienti-anno nel gruppo LAAC contro 13.3 per 100 pazienti-anno nel gruppo terapia medica, con una differenza nel tempo medio di sopravvivenza vincolato (restricted mean survival time) di −0.36 anni (p=0.44 per non inferiorità), portando il trial a fallire il suo obiettivo primario8.

Analizzando i singoli componenti dell’end­point composito, tuttavia, emerge una realtà molto più sfumata: l’incidenza di ictus è stata identica nei due gruppi (2.6 vs 2.7 per 100 pazienti-anno), dimostrando che la LAAC ha funzionato con efficacia pari alla terapia farmacologica nel prevenire l’ictus anche in questa popolazione ad alto rischio8.

Il fallimento del trial è stato interamente guidato dai sanguinamenti maggiori (7.4 vs 6.2 per 100 pazienti-anno) e dalle morti cardiovascolari/inspiegate (9.5 vs 7.7 per 100 pazienti-anno)8. Un dato particolarmente allarmante emerso dall’analisi è l’eccesso numerico di morti cardiovascolari nel gruppo dispositivo (6.22 vs 4.88 per 100 pazienti-anno), che potrebbe essere un segnale di allarme o un effetto del caso, ma che merita attenzione. L’uso della DAPT post-impianto in questa popolazione fragile ha causato un picco di emorragie nei primi 6 mesi. Poiché l’end­point composito non faceva distinzione temporale o di gravità tra un sanguinamento al giorno 10 e un ictus al giorno 1000, il braccio LAAC è stato penalizzato irreparabilmente fin dalle prime battute dello studio, mascherando l’efficacia del dispositivo nel prevenire l’ictus a lungo termine8. Nel CLOSURE-AF, durante la fase di endotelizzazione, il braccio LAAC presentava un rischio emorragico 2.3 volte superiore al controllo (9.0% vs 3.9%). Tale tendenza si invertiva dopo i 3 mesi (8.1% vs 11.4%), confermando che il beneficio sul profilo emorragico si accumula nel lungo periodo.

Un ulteriore elemento di distinzione tra i due studi riguarda la sponsorizzazione e la gestione dei dati. Il CHAMPION-AF è stato sponsorizzato dal produttore del dispositivo (Boston Scientific), che ha raccolto i dati e condotto le analisi secondo un piano statistico predefinito7. Al contrario, il CLOSURE-AF è stato sponsorizzato da un ente pubblico (German Center for Cardiovascular Research) e condotto senza il diretto coinvolgimento dell’industria, ma ha permesso l’uso di diversi dispositivi, introducendo una variabilità che potrebbe aver influenzato i risultati8.

IMPLICAZIONI CLINICHE E CONCLUSIONI:
IL PAZIENTE “CHAMPION-LIKE” VS IL PAZIENTE “CLOSURE-LIKE”

Come può quindi la stessa procedura essere un trionfo in uno studio e un fallimento nell’altro?

La risposta risiede nell’interazione complessa tra la vulnerabilità biologica del paziente e il “prezzo” richiesto dall’intervento. Per il paziente “CHAMPION-like”, tipicamente di 70-75 anni, con FA non valvolare, idoneo ai DOAC ma desideroso di un’alternativa per questioni di stile di vita, aderenza o per evitare il rischio emorragico a vita (es. HAS-BLED 1-2), la LAAC si conferma una strategia eccellente, offrendo una protezione ischemica pari al farmaco e una sicurezza emorragica superiore nel lungo termine.

Al contrario, per il paziente “CLOSURE-like”, grande anziano (verso gli 80 anni), con insufficienza renale avanzata, storia di sanguinamenti maggiori recenti (HAS-BLED ≥3) e fragilità marcata, la LAAC dovrebbe essere considerata con cautela. In questi pazienti, l’aggressività della terapia post-impianto (specialmente la DAPT) può superare i benefici attesi. Per questa coorte, la terapia medica ottimale (con DOAC a dosaggio appropriato e stretto monitoraggio) rimane lo standard di cura. Se si opta per la LAAC in casi selezionati, è imperativo ripensare radicalmente i regimi post-impianto, magari esplorando l’uso di singola antiaggregazione10, NOAC a basso dosaggio, o dispositivi di nuova generazione con rivestimenti che accelerano l’endotelizzazione e richiedono una copertura farmacologica minima o nulla.

In conclusione, i trial CHAMPION-AF e CLOSURE-AF ci insegnano che la LAAC è una tecnologia efficace per prevenire l’ictus, ma il successo clinico netto dipende intimamente dal substrato biologico su cui viene applicata. Se nel paziente a basso-medio rischio la LAAC rappresenta un valido investimento a lungo termine, nel paziente geriatrico iper-complesso e ad alto rischio emorragico, lo stress rappresentato dalla terapia post-impianto rischia di superare i benefici11. La cardiologia moderna deve quindi allontanarsi dall’approccio “one-size-fits-all” e abbracciare un processo decisionale condiviso e altamente personalizzato, in cui l’età, le comorbilità, il rischio emorragico ed ischemico e l’aspettativa di vita indirizzino la scelta più appropriata tra l’approccio transcatetere e la terapia farmacologica sistemica.

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