RISPOSTA

Ringraziamo il Dr. Fugetto per i commenti, che ci consentono di chiarire ulteriormente i risultati di VICTOR e dell’analisi combinata VICTOR-VICTORIA1, la cui interpretazione rappresenta una sfida per la comunità clinica. Come già osservato (McMurray JJV, dati non pubblicati), VICTOR può sollevare più domande che risposte; proprio per questo riteniamo necessaria prudenza nel trarre conclusioni definitive, incluse letture “negative” come quella proposta dal Dr. Fugetto.

Pur riconoscendo che VICTOR non ha dimostrato la superiorità di vericiguat rispetto al placebo sull’endpoint primario composito e che, come da protocollo, gli endpoint secondari vanno considerati nominali, un’analisi approfondita impone comunque di valutare l’impatto clinico e i segnali di potenziale rilevanza emersi sia nel trial sia nell’analisi combinata. Per la complessità dei temi, rispondiamo quindi punto per punto ai commenti.

1. L’importanza di un approccio gerarchico nell’analisi statistica e nella verifica delle ipotesi è stata pienamente riconosciuta e rigorosamente seguita nelle analisi e nella presentazione dei risultati, al fine di distinguere con attenzione i risultati derivanti da test di ipotesi da quelli descrittivi relativi ad altri endpoint. È inoltre importante riconoscere che questo ampio trial “event-driven” è stato specificamente disegnato e dimensionato per rilevare differenze nella mortalità cardiovascolare, sebbene essa rappresentasse l’endpoint secondario chiave. Per l’interruzione del trial erano necessari 590 decessi cardiovascolari, mentre ne sono stati osservati 638, a supporto del fatto che valutare una differenza nella mortalità cardiovascolare tra i gruppi di trattamento sia quantomeno ragionevole e che una differenza numerica in un endpoint di tale rilevanza clinica non debba essere ignorata. Concordiamo sul fatto che l’interpretazione dell’hazard ratio per la mortalità cardiovascolare debba essere prudente e sfumata; è per questo motivo che risultati provenienti da ulteriori analisi dovrebbero essere considerati per valutare e comprendere appieno questo dato. Tali analisi si concentrano sulla natura della differenza nei decessi cardiovascolari tra i gruppi, sulla verifica se anche la mortalità totale sia risultata inferiore nei pazienti trattati con vericiguat al fine di escludere possibili problemi di aggiudicazione della causa di morte e, infine, sull’osservazione se una riduzione numerica dei decessi cardiovascolari nei pazienti trattati con vericiguat nello studio VICTOR sia stata riscontrata anche in altri trial. Sono state osservate riduzioni coerenti della morte improvvisa e della mortalità correlata allo scompenso cardiaco, che rappresentano le modalità predominanti di morte nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta (HFrEF)2, rafforzando ulteriormente la plausibilità clinica del risultato sulla mortalità cardiovascolare.

2. Concordiamo sul fatto che la valutazione del rapporto beneficio/rischio di qualsiasi trattamento sia centrale in ogni analisi. In questo caso, per confrontare il beneficio in termini di riduzione della mortalità osservata con il rischio di ipotensione sintomatica, sono utili dati aggiuntivi che consentano un confronto ragionevole. Gli eventi avversi gravi di ipotensione sintomatica sono stati rari in questo ampio trial: 57 eventi su 6098 pazienti (0.9%) esposti al trattamento in studio (1.0% nel gruppo vericiguat e 0.9% nel gruppo placebo), come riportato da Mentz et al.3. In questo contesto, il rischio di ipotensione sintomatica grave è apparso raro, con una differenza minima tra i gruppi di trattamento (0.1%).

Per quanto riguarda la riduzione assoluta del rischio annuo di mortalità cardiovascolare osservata, pari all’1.7%, questa risulta favorevolmente comparabile a quanto riportato in altri recenti trial su pazienti con HFrEF trattati con terapie di fondo raccomandate dalle linee guida. Consideriamo tale riduzione clinicamente rilevante, soprattutto se confrontata con i benefici in termini di mortalità osservati con molte terapie ipolipemizzanti in pazienti cardiovascolari ad alto rischio.

3. L’eterogeneità tra le popolazioni (VICTOR e VICTORIA) in termini di prossimità temporale degli eventi di scompenso cardiaco è una conseguenza intenzionale dei criteri di inclusione dei trial e rappresenta un punto di forza del pooling a livello di singolo paziente dei due studi. Va tuttavia riconosciuto che esiste anche una considerevole omogeneità tra le popolazioni in termini di frazione di eiezione, età, comorbilità, area geografica di arruolamento e razza. La questione di un’eventuale eterogeneità dell’effetto del trattamento con vericiguat sugli outcome degli studi è distinta ed è stata affrontata nei trial mediante test di eterogeneità, che non hanno evidenziato un’interazione statisticamente significativa tra l’effetto del trattamento con vericiguat, il trial di origine e nessuno degli endpoint considerati.

4. La scelta del cut-off del frammento N-terminale del propeptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) ≤6000 pg/ml nello studio VICTOR non è da considerarsi “arbitraria” ai fini dell’impiego del farmaco, ma deriva da evidenze generate da un’analisi prespecificata dei quartili di NT-proBNP nello studio VICTORIA4. Tale soglia identifica infatti pazienti con HFrEF in fase di peggioramento nei quali il beneficio clinico di vericiguat appare più probabile, mentre valori marcatamente più elevati individuano pazienti in stadio più avanzato di malattia, con un maggior carico di comorbilità o persistente instabilità clinica, meno responsivi al trattamento. È inoltre rilevante sottolineare come i pazienti ambulatoriali con valori di NT-proBNP ≤6000 pg/ml rappresentino la larga maggioranza della popolazione osservata nella pratica clinica quotidiana.

Giuseppe Di Tano1, Luca Antonio Felice Di Odoardo2, Michele Senni2,3*

1S.C. Cardiologia, Ospedale Uboldo, Cernusco sul Naviglio (MI), ASST Melegnano e Martesana

2Dipartimento Cardiovascolare, ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo

3Università degli Studi di Milano-Bicocca, Milano

*e-mail: msenni@asst-pg23.it

BIBLIOGRAFIA

1. Di Tano G, Di Odoardo LAF, Senni M. Il trial VICTOR e l’analisi aggregata dei trial VICTOR e VICTORIA. G Ital Cardiol 2026;27:1-4. https://doi.org/10.1714/4618.46262

2. Butler J, Fioretti F, McMullan CJ, et al. Vericiguat and mortality in heart failure and reduced ejection fraction: the VICTOR trial. Eur Heart J 2025 Aug 30. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf655 [Epub ahead of print].

3. Mentz RJ, Butler J, McMullan CJ, et al.; VICTOR Study Group. Blood pressure, safety and clinical efficacy of vericiguat in chronic heart failure with reduced ejection fraction: insights from the VICTOR trial. Eur J Heart Fail 2025 Sep 29. https://doi.org/10.1002/ejhf.70033 [Epub ahead of print].

4. Senni M, Lopez-Sendon J, Cohen-Solal A, et al. Vericiguat and NT-proBNP in patients with heart failure with reduced ejection fraction: analyses from the VICTORIA trial. ESC Heart Fail 2022;9:3791-803. https://doi.org/10.1002/ehf2.14050