Clear Pathway: ruolo dell’acido bempedoico nelle strategie ipolipemizzanti. Il parere dei cardiologi del Piemonte e della Valle d’Aosta

Clear Pathway: ruolo dell’acido bempedoico nelle strategie ipolipemizzanti. Il parere dei cardiologi del Piemonte e della Valle d’Aosta

Federico Nardi1, Giuseppe Patti2, Giorgio Quadri3, Luigi Pollarolo1, Gianluca Alunni4, Monica Andriani4, Andrea Angelini5, Marzia Bertolazzi6, Giacomo Boccuzzi7, Michele Capriolo8, Alessandra Chinaglia9, Michele De Benedictis10, Ovidio De Filippo4, Pierfranco Dellavesa11, Fabrizio Delnevo3, Sara Ferrillo1, Massimo Giammaria12, Antonio Lanfranchi11, Piergiuseppe Greco Lucchina13, Stefano Maffè2, Marco Pavani11, Elisa Pelloni14, Davide Presutti15, Maria Elena Rovere16, Paolo Scacciatella17, Gaetano Senatore8, Erika Taravelli18, Orazio Viola19, Greca Zanda20, Maurizio D’Amico21, Gaetano Maria De Ferrari4, Antonio Della Valle22, Mauro Feola23, Walter Grosso Marra15, Alessandro Lupi24, Claudio Moretti19, Gianfranco Pistis25, Francesco Rametta6, Andrea Rognoni20, Roberta Rossini18, Marco Scaglione5, Ferdinando Varbella20, Giuseppe Musumeci3

1S.C. Cardiologia, Ospedale Santo Spirito, Casale Monferrato (AL)

2S.C.D.U. Cardiologia, Ospedale Maggiore della Carità, Novara

3S.C. Cardiologia, Ospedale Umberto I, Torino

4S.C. Cardiologia, Ospedale Molinette, Torino

5S.C. Cardiologia, Ospedale Cardinal Massaia, Asti

6S.C. Cardiologia, Ospedale S’Andrea, Vercelli

7S.C. Cardiologia, Ospedale San Giovanni Bosco, Torino

8S.C. Cardiologia, Ospedale di Ciriè (TO)

9S.C. a Direzione Ospedaliera S.C.D.O., AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)

10S.C. Cardiologia Savigliano, Ospedale S.S. Annunziata, Savigliano (CN)

11S.C. Cardiologia, Ospedale SS. Trinità, Borgomanero (NO)

12S.C. Cardiologia, Ospedale Maria Vittoria, Torino

13S.S. Cardiologia Interventistica, Ospedale Santa Croce, Moncalieri (TO)

14S.C. Cardiologia, Ospedale Umberto Parini, Aosta

15S.C. Cardiologia, Ospedale Civile, Ivrea (TO)

16S.C. Cardiologia, Ospedale San Giacomo, Novi Ligure (AL)

17S.C. Cardiologia, Ospedale Civile, Chivasso (TO)

18S.C. Cardiologia, Ospedale Santa Croce e Carle, Cuneo

19S.C. Cardiologia UTIC, Ospedale degli Infermi, Biella

20S.C. Cardiologia, Ospedale degli Infermi, Rivoli (TO)

21S.C. Cardiologia, Ospedale Santa Croce, Moncalieri (TO)

22S.O.C. Cardiologia, Ospedale Michele e Pietro Ferrero, Verduno (CN)

23S.C. Cardiologia-UTIC, Ospedale Regina Montis Regalis, Mondovì (CN)

24S.O.C. Cardiologia, Ospedale Castelli, Verbania

25S.C. Cardiologia, Ospedale S.S. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria

Background. Although international guidelines recommend increasingly lower thresholds for low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), everyday clinical experience shows that many patients fail to reach these targets, exposing themselves to a significant residual cardiovascular risk. Clear Pathway – a patient-centered approach to dyslipidemia – was developed to bridge this gap by promoting an integrated use of oral lipid-lowering therapies.

Methods. In the Clear Pathway project, a panel of hospital cardiologists applied a mini-Delphi methodology in two rounds to evaluate 20 statements related to lipid-lowering therapy, divided into three thematic areas: oral combination and fixed-dose strategies; use of LDL-C target distance as a guide to treatment decisions; and personalization based on patient’s clinical profile. Each statement was rated on a 1-5 Likert scale and approved if the average score was ≥4.0. Statements not approved in the first round were reformulated and resubmitted.

Results. In the first round, 17 out of 20 statements met the consensus threshold and were approved without any modification. The three statements not approved (early intensification in post-acute coronary syndrome patients with LDL-C <140 mg/dl, use of bempedoic acid in patients undergoing elective angioplasty, and in those one with stroke) were reformulated and resubmitted during a second round, where they also reached the approval threshold.

Conclusions. The Clear Pathway recommendations outline a model for dyslipidemia management based on integrated oral therapies, with a key role for bempedoic acid. Adopting these guidelines is expected to improve adherence, optimize achievement of LDL-C targets, and reduce the incidence of cardiovascular events in routine clinical practice.

Key words. Bempedoic acid; Dyslipidemia; Lipid-lowering therapy; Mini-Delphi; Oral combination.

INTRODUZIONE

Tra i fattori di rischio modificabili per le malattie cardiovascolari aterotrombotiche, la dislipidemia riveste un ruolo di primo piano1. Numerose metanalisi hanno dimostrato che ogni riduzione di 1 mmol/l di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) si traduce in una diminuzione del 20-25% degli eventi cardiovascolari maggiori, confermando l’abbassamento di C-LDL come cardine della prevenzione primaria e secondaria2,3. Di conseguenza, le principali Società Scientifiche europee e americane hanno progressivamente abbassato i target raccomandati di C-LDL imponendo obiettivi sempre più stringenti calibrati sul profilo di rischio cardiovascolare4,5.

Nonostante queste raccomandazioni, gli studi “real-world” riportano che meno del 50% dei pazienti in prevenzione secondaria e circa un terzo in prevenzione primaria raggiunge i target indicati6,7. Le ragioni principali includono la complessità dei regimi multipli, la percezione di effetti collaterali muscolari con le statine e la scarsa adozione delle terapie iniettive come gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9). Il panorama terapeutico si è pertanto evoluto introducendo nuovi farmaci orali. Quando associato alla terapia con statine, l’ezetimibe, inibitore dell’assorbimento intestinale del colesterolo, ha determinato una riduzione addizionale di C-LDL di circa il 25% rispetto al placebo8. Più recentemente, l’acido bempedoico, inibitore dell’adenosina trifosfato (ATP)-citrato liasi attivato selettivamente nel fegato, ha mostrato efficacia comparabile a quella dell’ezetimibe, risultando particolarmente utile in pazienti intolleranti alle statine o con gap residuo significativo dal target9,10. Alla luce di queste premesse, il progetto Clear Pathway – il trattamento del paziente dislipidemico al centro – si pone l’obiettivo di 1) validare strategie di combinazione di farmaci orali per massimizzare l’abbattimento del C-LDL; 2) sviluppare un modello decisionale basato sulla distanza residua dal target di C-LDL; e 3) adattare le raccomandazioni a profili clinici diversificati.

MATERIALI E METODI

Il progetto Clear Pathway ha seguito un approccio metodologico mini-Delphi, articolato in due round di votazione, con l’obiettivo di raccogliere e armonizzare il parere di un panel di esperti in merito alla gestione ottimale della dislipidemia mediante terapie ipolipemizzanti orali.

Il panel di esperti era composto da 34 cardiologi ospedalieri provenienti da 26 strutture sanitarie delle regioni Piemonte e Valle d’Aosta, selezionati su base intenzionale da un Comitato Promotore costituito da quattro cardiologi ospedalieri (FN, GP, FV, GM) con consolidata esperienza nella gestione della dislipidemia. La selezione è avvenuta con l’obiettivo di garantire un’adeguata rappresentazione delle diverse realtà operative e sottospecialità cardiologiche del territorio, secondo i seguenti criteri:

• esercizio della professione in Unità Operative di Cardiologia clinica o intensiva (degenza, unità di terapia intensiva cardiologica [UTIC], ambulatori specialistici);

• almeno 5 anni di esperienza nella gestione del paziente dislipidemico ad alto rischio cardiovascolare;

• coinvolgimento diretto nella prescrizione o nel monitoraggio della terapia ipolipemizzante.

Il questionario utilizzato nel primo round è stato predisposto dal Comitato Promotore, a partire da una discussione strutturata e condivisa, e basato sulle evidenze scientifiche più aggiornate. Gli statement sono stati costruiti per affrontare aree di incertezza clinica ricorrenti nella pratica quotidiana e suddivisi in tre aree tematiche ritenute prioritarie:

1) strategie di combinazione orale e formulazioni a dose fissa (5 statement);

2) impiego della distanza dal target C-LDL come guida terapeutica (4 statement);

3) personalizzazione del trattamento in base a profili clinici specifici (11 statement).

Ciascuna affermazione è stata valutata su una scala Likert a 5 punti: da 1, “assolutamente in disaccordo”, a 5, “assolutamente d’accordo” (con 2 “parzialmente in disaccordo”, 3 “neutrale/incerto” e 4 “moderatamente d’accordo”) e ha superato il primo round (raggiungimento del consenso) se la media dei punteggi risultava ≥4.0; gli statement con media inferiore a questa soglia sono stati riformulati in base alle osservazioni raccolte e riproposti in un secondo round di votazione. A fini descrittivi, per ciascuno statement è stata calcolata anche la deviazione standard. Gli statement non approvati al primo round sono stati modificati al solo fine di chiarire ambiguità interpretative, e solo in presenza di risposte molto divergenti o giudizi non omogenei, in coerenza con i principi metodologici del mini-Delphi.

Il processo si è articolato in tre sedute:

• Prima seduta: presentazione e discussione con il panel delle 20 affermazioni; successiva votazione online in forma anonima.

• Seconda seduta: discussione dei risultati del primo round e delle osservazioni pervenute. Gli statement non approvati sono stati riformulati dal Comitato Promotore e sottoposti a un secondo round di votazione online anonima.

• Terza seduta: revisione dei risultati finali e pianificazione condivisa del manoscritto.

Per garantire coerenza interpretativa, è stato richiesto ai partecipanti di riferirsi alle categorie di rischio cardiovascolare (moderato, alto, molto alto, proibitivo) secondo le definizioni delle linee guida della Società Europea di Cardiologia/Società Europea dell’Aterosclerosi (ESC/EAS) per la gestione delle dislipidemie4. Tale indicazione è stata ritenuta fondamentale per limitare la variabilità soggettiva nella valutazione del rischio, considerando che una stima clinica non strutturata può condurre a una sottostima del rischio cardiovascolare11.

RISULTATI

Il gruppo di esperti era composto da 34 cardiologi ospedalieri, con un’età media di 51.1 anni, in maggioranza di sesso maschile (73.6%) e con un’anzianità media di servizio post-specializzazione in Cardiologia di 21.1 anni. L’attività clinica prevalente includeva: degenza ordinaria (37%), seguita da UTIC (32%) e ambulatorio di prevenzione cardiovascolare (31%). Inoltre, il 35% dichiarava una sottospecializzazione in cardiologia interventistica.

Nel primo round, 17 dei 20 statement hanno ottenuto la soglia di consenso (media ≥4.0) e sono stati approvati. I tre statement con media <4.0 (n. 7, 16, 17) sono stati riformulati e riproposti. Nel secondo round, tutti e tre hanno superato la soglia, portando il totale degli statement approvati a 20/20 (Tabella 1).

I risultati dettagliati, comprensivi dei voti individuali per ciascuno statement, delle medie e delle deviazioni standard, sono riportati nella Tabella S1 del materiale supplementare online, così da garantire la trasparenza del processo valutativo.

Sintesi dei risultati

Area tematica 1 (combinazione orale e a dose fissa)

Tutti e 5 gli statement sono stati approvati (media 4.7). La Figura 1 riporta, a titolo esemplificativo, la distribuzione delle risposte per alcuni degli statement discussi.

Area tematica 2 (distanza dal target di C-LDL come guida terapeutica)

Tre statement su 4 sono stati approvati al primo turno. Lo statement n. 7 è stato approvato al secondo turno dopo riformulazione (media finale 4.72). La Figura 2 riporta, a titolo esemplificativo, la distribuzione delle risposte per alcuni degli statement discussi.

Area tematica 3 (profili clinici)

Nove statement su 11 sono stati validati al primo turno. Gli statement 16 e 17 sono stati riformulati e validati al secondo turno (media finale 4.8). La Figura 3 riporta, a titolo esemplificativo, la distribuzione delle risposte per alcuni degli statement discussi.

DISCUSSIONE

Area tematica 1

I clinici hanno mostrato condivisione verso un impiego più precoce della combinazione orale di statine, ezetimibe e acido bempedoico anche nei pazienti a rischio cardiovascolare moderato, categoria solitamente affrontata con approcci meno aggressivi. In presenza di livelli persistentemente elevati di C-LDL, storia familiare o comorbilità latenti, può essere giustificata una strategia di riduzione più incisiva. Evidenze recenti indicano infatti che l’esposizione cumulativa a C-LDL elevato, anche in soggetti apparentemente a basso rischio, è associata a un incremento progressivo del rischio di eventi cardiovascolari in età più avanzata, sottolineando l’importanza di un controllo lipidico efficace già nelle fasi precoci del rischio12. In questo contesto, l’acido bempedoico si configura come un’opzione terapeutica particolarmente adatta. Grazie al suo meccanismo di inibizione dell’ATP-citrato liasi selettivo per il fegato, si integra in modo additivo con statine ed ezetimibe, potenziando la riduzione del C-LDL senza incrementare il rischio di miopatie13. Una sottoanalisi del trial CLEAR Outcomes, condotta su oltre 4000 soggetti in prevenzione primaria, ha evidenziato che l’acido bempedoico riduce significativamente il C-LDL (-21%) e gli eventi cardiovascolari maggiori rispetto al placebo (riduzione del rischio relativo del 30%)14. In parallelo, un’analisi comparativa ha suggerito che l’effetto protettivo dell’acido bempedoico, normalizzato per la riduzione di C-LDL ottenuta, risulta addirittura più marcato nei soggetti in prevenzione primaria rispetto a quelli già colpiti da eventi15. Queste evidenze, pur non sostituendosi a un’indicazione formale, supportano l’idea che anche nei pazienti a rischio moderato una strategia precoce e più completa possa offrire vantaggi concreti in termini di prevenzione a lungo termine.

Il panel ha espresso un ampio consenso sul valore clinico delle formulazioni a dose fissa, riconoscendo che la combinazione di più principi attivi in un’unica compressa rappresenta una strategia efficace per migliorare l’aderenza e la persistenza terapeutica, aspetti particolarmente critici nella gestione cronica della dislipidemia. I dati di letteratura confermano il ruolo favorevole delle combinazioni precostituite. In particolare, un recente studio osservazionale ha confrontato, in un’ampia popolazione italiana, la combinazione rosuvastatina/ezetimibe in formulazione a dose fissa rispetto alla combinazione libera. L’analisi ha dimostrato una maggiore aderenza nei pazienti trattati con formulazione a dose fissa (56.8% vs 44.5%) e una più alta percentuale di soggetti che hanno raggiunto il target di C-LDL, in tutte le classi di rischio cardiovascolare, con differenze particolarmente significative nei pazienti a rischio molto alto16. Inoltre, l’uso della formulazione fissa è risultato associato a una riduzione dei costi sanitari complessivi, soprattutto per minore incidenza di ospedalizzazioni. Ulteriori dati di letteratura, relativi anche a farmaci, non ipolipemizzanti (come ad esempio quelli antipertensivi), confermano questi concetti17-19.

Per i pazienti a rischio alto e molto alto, i cardiologi hanno sottolineato l’importanza di intervenire tempestivamente con terapie combinate, riducendo la finestra temporale in cui rimangono esposti a livelli pericolosi di C-LDL. Studi su inibitori di PCSK9 hanno già dimostrato come una riduzione precoce e marcata di C-LDL si traduca in un calo degli eventi cardiovascolari, rispetto ad un approccio più tardivo20; applicare lo stesso principio alle terapie orali estende questa opportunità anche a contesti dove la terapia iniettiva non è immediatamente disponibile o tollerata.

In questo senso, è rilevante sottolineare come il Focused update delle linee guida ESC/EAS 2019 sulle dislipidemie21, pubblicato nell’agosto 2025 (e successivo allo svolgimento del mini-Delphi), abbia confermato che l’aggiunta di acido bempedoico alla massima dose tollerata di statine, con o senza ezetimibe, debba essere considerata nei pazienti a rischio alto o molto alto per raggiungere il target di C-LDL, rafforzando quindi la coerenza dei risultati del progetto.

In sintesi, la discussione conferma che la sinergia molecolare offerta dal mix statine-ezetimibe-acido bempedoico, supportata dall’evidenza clinica e “real-world”, rappresenta un approccio valido non solo per i pazienti ad altissimo rischio, ma fin dalle fasi di rischio moderato, ottimizzando l’efficacia lipidica e ponendo le basi per un miglior controllo a lungo termine.

Area tematica 2 

Il concetto di modulare l’intensità della terapia ipolipemizzante in base alla distanza dal target di C-LDL è coerente con quanto già previsto dalle linee guida ESC/EAS. Il progetto Clear Pathway ha inteso riprendere questo approccio per favorirne una più agevole applicazione nella pratica clinica ospedaliera, mediante uno schema decisionale condiviso.

Il panel ha riconosciuto che la misura del “gap” tra i livelli attuali di C-LDL e il target raccomandato consente una definizione più precisa del bisogno terapeutico, migliorando l’appropriatezza e la personalizzazione dell’intervento. Questa impostazione trova conferma nei dati del registro ITACARE-P, che mostrano come solo il 41% dei pazienti in prevenzione secondaria raggiunga i valori target e che la probabilità di intensificazione terapeutica aumenti proporzionalmente alla distanza percentuale dal valore target22.

Lo statement che proponeva l’avvio precoce di una terapia ipolipemizzante orale combinata, comprendente statina ad alta intensità, ezetimibe e acido bempedoico nei pazienti post-sindrome coronarica acuta (SCA) con C-LDL <140 mg/dl, non ha raggiunto l’approvazione al primo turno. Il panel ha successivamente accolto con favore una versione riformulata, che limitava questa indicazione ai pazienti privi di comorbilità aterosclerotiche aggiuntive (come diabete, malattia multivasale o arteriopatia periferica), riconoscendo che in soggetti clinicamente meno complessi un’intensificazione orale precoce possa essere plausibile, pur rimanendo riservata a casi ben selezionati. Va tuttavia sottolineato che non esistono, a oggi, studi randomizzati disegnati specificamente per valutare questa strategia nei pazienti naïve alla terapia ipolipemizzante, post-SCA e con C-LDL <140 mg/dl.

Alcuni dati preliminari provengono da esperienze osservazionali, come lo studio LAI-REACT23 condotto in India, che ha suggerito la possibilità di ottenere una rapida riduzione del C-LDL mediante una triplice combinazione orale. Queste evidenze, pur incoraggianti, sono da considerarsi esplorative. A sostegno di questo approccio, un’Expert Opinion pubblicata di recente ha suggerito che, nei pazienti a rischio molto alto, una combinazione orale precoce comprendente l’acido bempedoico possa rappresentare un’opzione razionale, soprattutto quando l’accesso agli inibitori di PCSK9 è ritardato o non praticabile24.

Per i pazienti con un gap residuo più ampio, in particolare quelli post-SCA con C-LDL >140 mg/dl, è stato condiviso un approccio “fast-track” con inibitori di PCSK9, in associazione a statina ed ezetimibe. I trial FOURIER25 e ODYSSEY OUTCOMES26 hanno dimostrato che tale combinazione consente riduzioni del C-LDL del 59-62% e una diminuzione degli eventi ischemici ricorrenti successivamente alle prime settimane di trattamento.

Infine, nei pazienti a rischio proibitivo non a target nonostante una triplice terapia, il panel ha espresso consenso sull’uso di una combinazione quadruplice comprendente statina, ezetimibe, inibitore di PCSK9 e acido bempedoico. Pur in assenza di dati clinici solidi in prevenzione secondaria, il razionale farmacologico e le evidenze preliminari supportano questa possibilità. In particolare, uno studio randomizzato di fase 2 condotto da Rubino et al.27 ha evidenziato una riduzione significativa del C-LDL anche nei pazienti già in trattamento con inibitori di PCSK9, nei quali l’aggiunta di acido bempedoico ha prodotto un beneficio incrementale.

Nel complesso, la seconda area tematica evidenzia come l’adozione del concetto di distanza dal target di C-LDL consenta una maggiore precisione nella definizione della strategia terapeutica, facilitando scelte rapide, proporzionate e personalizzate anche in scenari clinici complessi.

Area tematica 3

La discussione dei risultati del panel mette in luce come, a fianco delle statine e degli inibitori di PCSK9, l’acido bempedoico, soprattutto in combinazione con ezetimibe, componga un’opzione terapeutica essenziale per personalizzare la gestione della dislipidemia.

Il panel ha correttamente identificato il paziente intollerante alle statine come il candidato ideale per l’impiego dell’acido bempedoico, grazie al suo meccanismo d’azione selettivo a livello epatico che limita il coinvolgimento muscolare. Questa indicazione è supportata da forti evidenze cliniche: in particolare, il trial randomizzato CLEAR Outcomes28 (i trial randomizzati, le metanalisi e le analisi aggregate sull’acido bempedoico sono riassunti nella Tabella S2 del materiale supplementare online) ha arruolato quasi 14 000 pazienti dislipidemici e intolleranti o non ben disposti all’assunzione di statine, includendo soggetti sia in prevenzione primaria che secondaria. L’acido bempedoico ha ottenuto una riduzione assoluta di C-LDL di 29 mg/dl a 6 mesi rispetto al placebo e ha determinato una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE-4: 11.7% vs 13.3%), incluso l’infarto miocardico (3.7% vs 4.8%) e la necessità di rivascolarizzazione coronarica (6.2% vs 7.6%) ad un follow-up mediano di oltre 40 mesi. Questi risultati consolidano l’acido bempedoico non solo come opzione efficace per il controllo lipidico, ma anche come terapia in grado di modificare la prognosi cardiovascolare a lungo termine nei pazienti intolleranti alle statine.

Anche in questo caso, il recentissimo Focused update delle linee guida ESC/EAS 2019 sulle dislipidemie21 ha ulteriormente consolidato questa posizione, raccomandando esplicitamente l’uso di acido bempedoico nei pazienti che non possono assumere statine per raggiungere il target di C-LDL.

Il panel ha sottolineato l’importanza di un approccio precoce e intensivo alla riduzione del C-LDL nei pazienti a rischio cardiovascolare molto elevato ma ancora privi di eventi clinici. Questa strategia si basa su evidenze consolidate che indicano come un’esposizione prolungata a livelli subottimali di C-LDL contribuisca significativamente alla progressione dell’aterosclerosi silente11,29. Intervenire tempestivamente può quindi rallentare lo sviluppo della malattia e migliorare la prognosi a lungo termine.

In questo contesto, l’acido bempedoico rappresenta un’opzione terapeutica particolarmente interessante per i pazienti con diabete, nei quali la gestione del rischio cardiovascolare deve necessariamente integrarsi con un controllo ottimale del metabolismo glucidico. Un’analisi aggregata di studi di fase 3 ha mostrato che il farmaco non solo non interferisce negativamente con la glicemia a digiuno, ma si associa anche a una lieve ma significativa riduzione dell’emoglobina glicata, sia nei soggetti con diabete, sia nei prediabetici30. Questi dati sono stati confermati da una sottoanalisi del trial CLEAR Outcomes, che ha valutato l’efficacia del farmaco in oltre 9000 pazienti con alterazioni del metabolismo glucidico. La riduzione di C-LDL e di colesterolo non-legato alle lipoproteine ad alta densità è risultata sovrapponibile tra pazienti diabetici, pre-diabetici e normoglicemici. Inoltre, l’arruolamento di pazienti con diabete è stato associato a un beneficio cardiovascolare netto, con una riduzione assoluta del rischio maggiore nei soggetti con diabete (2.4%) rispetto a quelli con normoglicemia (1.9%)31. Il razionale di un intervento precoce nei pazienti diabetici non è una novità in quanto era stato già osservato per altre combinazioni ipolipemizzanti: nella sottoanalisi dello studio IMPROVE-IT, l’aggiunta di ezetimibe a simvastatina ha determinato una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari nei pazienti diabetici rispetto a quelli non diabetici, sottolineando come il beneficio relativo di una terapia intensiva sia spesso maggiore proprio in questa popolazione ad alto rischio32.

Il panel ha riconosciuto come l’acido bempedoico rappresenti una potenziale risorsa terapeutica nel paziente anziano, una popolazione spesso esclusa dalla rimborsabilità degli inibitori di PCSK9 e gravata da maggiore fragilità. In questo contesto, la disponibilità di un’opzione orale, ben tollerata e priva di interazioni farmacologiche rilevanti, è stata considerata particolarmente utile. A supporto, metanalisi e meta-regressioni hanno dimostrato che l’efficacia ipolipemizzante dell’acido bempedoico tende ad aumentare con l’età, con riduzioni più marcate di C-LDL nei soggetti più anziani. Sebbene l’incidenza di effetti avversi come iperuricemia o lievi alterazioni della funzione renale sia leggermente superiore, questi eventi sono generalmente gestibili e non sembrano limitarne l’uso clinico nei pazienti appropriati33,34. Una sottoanalisi dei trials CLEAR Harmony10, CLEAR Wisdom35, CLEAR Serenity9 e CLEAR Tranquility36 ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’acido bempedoico nei tre gruppi di età (<65, 65-75, >75 anni)37. In tutte le fasce di età, il farmaco ha dimostrato riduzioni significative dei livelli di C-LDL, senza differenze sostanziali tra i sottogruppi e con un buon profilo di tollerabilità. L’efficacia si è mantenuta anche nei pazienti intolleranti alle statine, e la sicurezza complessiva si è confermata accettabile.

Il panel ha espresso una valutazione positiva sull’impiego dell’acido bempedoico, in combinazione con ezetimibe, nei pazienti con sindrome coronarica cronica e in quelli sottoposti ad angioplastica coronarica elettiva. Lo statement relativo a quest’ultima popolazione non era stato approvato al primo turno, verosimilmente perché formulato senza includere l’ezetimibe. La riformulazione ha permesso di allineare il messaggio alle raccomandazioni delle linee guida ESC 202438, che prevedono un’intensificazione della terapia nei pazienti non a target nonostante statine ed ezetimibe. Dati osservazionali, come ad esempio quelli di un registro canadese condotto su oltre 47 000 pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica (più di un terzo con coronaropatia stabile), dimostrano che livelli di C-LDL ≥100 mg/dl si associano a un incremento significativo di eventi cardiovascolari a medio termine rispetto a livelli <70 mg/dl39. Al di là della classificazione clinica, il paziente che accede a una rivascolarizzazione elettiva può presentare una malattia coronarica estesa e complessa, talvolta più severa di quella osservata nei quadri di SCA. Questa considerazione è supportata da evidenze osservazionali che documentano un rischio prognostico non trascurabile anche in contesti apparentemente “stabili”40. In questo scenario, strategie di potenziamento orale come quella basata su ezetimibe e acido bempedoico rappresentano un’opzione efficace, pienamente coerente con le raccomandazioni attuali.

Lo statement relativo al paziente con pregresso ictus non cardioembolico e arteriopatia carotidea è stato riproposto prima dell’approvazione finale. La formulazione iniziale, che includeva ictus in senso generico, non faceva distinzione tra ictus ischemico aterotrombotico e cardioembolico, suscitando incertezze sull’indicazione dell’acido bempedoico. La riformulazione ha chiarito l’esclusione degli eventi cardioembolici, allineandosi ai criteri di inclusione dei principali trial sull’acido bempedoico, come il CLEAR Harmony10, il CLEAR Wisdom35 e il CLEAR Outcomes28, che comprendevano tutti pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica stabile, ma differivano nei criteri di arruolamento: i primi due studi includevano pazienti trattati con la massima dose di statine, mentre il CLEAR Outcomes ha coinvolto pazienti intolleranti alle statine. Nel CLEAR Outcomes, circa il 15% dei pazienti presentava malattia cerebrovascolare e, come già descritto, la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori è risultata significativa nel paziente trattato con acido bempedoico.

Lo statement relativo all’impiego dell’acido bempedoico nei pazienti con arteriopatia periferica ha ricevuto fin da subito un ampio consenso, riflettendo l’attenzione del panel verso una categoria a rischio cardiovascolare tra i più elevati. I dati del registro REACH hanno infatti mostrato come i pazienti con arteriopatia periferica abbiano un’incidenza di eventi cardiovascolari significativamente superiore rispetto a quelli con coronaropatia o malattia cerebrovascolare41. In tale contesto, la combinazione orale di acido bempedoico ed ezetimibe si configura come un’opzione terapeutica coerente con un approccio di intensificazione precoce. Attualmente, le linee guida ESC 2024 per la gestione delle patologie periferiche e aortiche raccomandano l’acido bempedoico esclusivamente nei soggetti intolleranti alle statine42. Tuttavia, considerata la gravità del profilo di rischio, è auspicabile che future revisioni possano ampliarne l’indicazione anche nei pazienti non intolleranti, seguendo un’impostazione simile a quella già adottata nelle sindromi coronariche croniche.

Nei pazienti a rischio proibitivo, cioè quelli che presentano un secondo evento cardiovascolare entro 2 anni dal primo, il panel ha condiviso la necessità di un’impostazione terapeutica ipolipemizzante particolarmente intensiva. In questi casi, dove il target di C-LDL raccomandato scende <40 mg/dl, non è realistico affidarsi a un approccio “stepwise”: la necessità di un abbattimento lipidico rapido e profondo impone il ricorso a combinazioni multiple già in fase iniziale. Il progetto STEP-RCV ha fornito un’utile sistematizzazione dei possibili schemi terapeutici, evidenziando come la quadrupla associazione (statina ad alta intensità, ezetimibe, acido bempedoico e inibitore di PCSK9) rappresenti lo schema con il massimo potenziale ipolipemizzante in termini di riduzione percentuale del C-LDL. Nei casi in cui l’impiego di terapie iniettive non sia praticabile, l’acido bempedoico può inserirsi efficacemente in un regime triplice, mantenendo un impatto rilevante sul profilo lipidico43. In questo scenario, i risultati dello studio CLEAR Outcomes forniscono un razionale clinico ulteriore per l’utilizzo dell’acido bempedoico: una sottoanalisi ha dimostrato che il beneficio si amplifica nei pazienti che accumulano eventi ricorrenti, con una progressiva riduzione del rischio relativo, da -13% per il primo evento fino a -48% per il quarto44. Questo suggerisce che, nei soggetti a rischio altissimo, un trattamento stabile e continuativo con acido bempedoico possa tradursi in un effetto protettivo cumulativo nel tempo. Infine, lo studio FAST-NOTE, pur non focalizzato esclusivamente su pazienti a rischio proibitivo, ha dimostrato che una strategia di trattamento precoce e intensivo già alla dimissione dopo infarto miocardico – rispetto a un approccio “stepwise” – permette un migliore raggiungimento del target di C-LDL e una riduzione significativa degli eventi a 1 anno45. È verosimile che questi risultati assumano ancora maggiore rilevanza dopo la recente pubblicazione del Focused update delle linee guida ESC/EAS 2019 sulle dislipidemie21 che ha ampliato la definizione di rischio proibitivo: non solo pazienti con eventi cardiovascolari ricorrenti, ma anche soggetti polivasculopatici (es. concomitante coronaropatia e arteriopatia periferica). Ciò implica che una quota ancora più ampia di pazienti debba essere avviata precocemente a strategie terapeutiche aggressive, rendendo il modello proposto dal panel ancor più rilevante e attuale.

In sintesi, l’acido bempedoico si conferma un farmaco di estrema versatilità, capace di adattarsi a profili clinici molto diversi grazie al suo meccanismo d’azione selettivo e a un profilo di sicurezza favorevole.

Limiti 

Nonostante i risultati abbiano delineato raccomandazioni robuste, è opportuno considerare alcuni limiti.

In primo luogo, il panel è composto esclusivamente da cardiologi ospedalieri: l’inclusione di ulteriori figure specialistiche (es. lipidologi) potrebbe arricchire le prospettive, soprattutto in termini di gestione cronica e primaria. In secondo luogo, la scelta di includere tra gli statement anche affermazioni derivate da raccomandazioni già consolidate nelle linee guida o nei principali documenti di consenso internazionali potrebbe aver contribuito alla distribuzione elevata dei punteggi medi di accordo. Tuttavia, tale scelta è stata deliberata con l’obiettivo di valutare il reale livello di adesione da parte della comunità cardiologica anche su concetti apparentemente “acquisiti”, ma non sempre implementati nella pratica quotidiana.

Alcuni statement hanno ricevuto un numero di voti inferiore al totale dei partecipanti per via della possibilità, prevista dal protocollo mini-Delphi, di astensione volontaria in caso di limitata esperienza sul tema. Pur rispettando i principi metodologici del Delphi, tale elemento rappresenta una variabile da considerare nell’interpretazione dei risultati, in quanto riflette la distribuzione non uniforme delle competenze specifiche all’interno del panel.

Un’ulteriore riflessione riguarda la scelta, in alcune affermazioni, della soglia di C-LDL <140 mg/dl per identificare l’opportunità di iniziare precocemente una terapia orale combinata. Questo valore non deriva da una raccomandazione esplicita delle linee guida, ma rappresenta una scelta pragmatica del Comitato Promotore, finalizzata a esplorare un’area grigia della pratica clinica in cui non siano presenti comorbilità aterosclerotiche aggiuntive. Tale soglia deve quindi essere considerata come orientativa e non vincolante, alla luce dell’eterogeneità dei profili clinici reali.

Inoltre, le raccomandazioni si basano su opinioni esperte e non su dati “real-world” specifici; l’integrazione futura con registri prospettici sarà fondamentale per validarne l’efficacia e l’applicabilità sul territorio. Bisogna aggiungere che il contesto regionale di riferimento potrebbe non riflettere le risorse e le disponibilità di farmaci in contesti con strutture sanitarie diverse, limitando la generalizzabilità delle indicazioni.

Infine, la decisione di adottare la metodologia mini-Delphi, invece del Delphi classico, è stata motivata dalla volontà di garantire efficienza e rapidità operativa in un contesto regionale con un numero definito di partecipanti, integrando votazioni strutturate e momenti di confronto diretto. Sebbene tale approccio non consenta lo stesso livello di approfondimento del Delphi tradizionale, ha assicurato un buon equilibrio tra rigore metodologico e fattibilità applicativa, risultando adatto agli obiettivi e alle tempistiche del progetto.

CONCLUSIONI

l percorso mini-Delphi di Clear Pathway ha portato alla formulazione di raccomandazioni condivise per un modello di cura della dislipidemia basato unicamente su terapie orali, con un ruolo di rilievo per l’acido bempedoico: alternativo nelle intolleranze, additivo ed efficace nelle strategie di combinazione e versatile nei diversi profili clinici (Tabella 2).

Le raccomandazioni emerse dal progetto non hanno lo scopo di sostituire le linee guida ufficiali, ma rappresentano il risultato di un consenso strutturato tra cardiologi ospedalieri, volto a proporre modalità pragmatiche e condivise per l’implementazione della terapia ipolipemizzante nella pratica clinica quotidiana (Graphical Abstract).

La sfida successiva sarà integrare queste raccomandazioni nelle linee operative dei centri cardiologici e valutarne l’impatto attraverso studi prospettici “real-world”. Solo così potremo tradurre il consenso generato in concretezza clinica, rendendo il modello Clear Pathway un riferimento per la gestione della dislipidemia.

RIASSUNTO

Razionale. Nonostante le linee guida internazionali raccomandino target sempre più bassi di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), l’esperienza quotidiana mostra che molti pazienti non riescono a raggiungerli, esponendosi a un rischio cardiovascolare residuo significativo. Clear Pathway – il trattamento del paziente dislipidemico al centro – nasce per colmare questo divario, valorizzando l’uso integrato di farmaci ipolipemizzanti orali.

Materiali e metodi. Nel progetto Clear Pathway, un panel di cardiologi ospedalieri ha applicato una metodologia mini-Delphi in due round per valutare 20 statement relativi alla terapia ipolipemizzante e suddivisi in tre aree tematiche: strategie di combinazione orale e a dose fissa; uso della distanza dal target di C-LDL per guidare le scelte; personalizzazione in base a profili clinici. Ogni affermazione è stata votata su scala Likert 1-5, approvata se media ≥4.0. Le affermazioni non approvate al primo turno sono state riformulate e riproposte.

Risultati. Al primo round 17 dei 20 statement hanno superato la soglia di consenso e sono stati approvati senza modifiche. I tre statement non approvati (intensificazione precoce nei pazienti post-sindrome coronarica acuta con C-LDL <140 mg/dl, uso di acido bempedoico in pazienti sottoposti ad angioplastica elettiva ed in quelli con ictus) sono stati brevemente riformulati e ripresentati in un secondo round, superando anch’essi la soglia di approvazione.

Conclusioni. Le raccomandazioni di Clear Pathway delineano un modello di cura della dislipidemia basato su terapie orali integrate, con un ruolo chiave per l’acido bempedoico. L’adozione di questi indirizzi è destinata a migliorare l’aderenza, ottimizzare il raggiungimento dei target di C-LDL e ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari nella pratica clinica quotidiana.

Parole chiave. Acido bempedoico; Combinazione orale; Dislipidemia; Mini-Delphi; Terapia ipolipemizzante.

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