WIN RATIO, WIN DECISION E WIN PLACEBO

L’interessante lavoro di Verdecchia et al.1 “Win ratio: una nuova tecnica di analisi degli eventi multipli nei trial clinici” illustra il significato, i pregi e i difetti sia della classica tecnica “time to the first event” che della più recente tecnica “win ratio”, quest’ultima utilizzata in alcuni importanti studi clinici nell’intento di “gerarchizzare” gli eventi per importanza clinica, evitando quindi di mettere sullo stesso piano, rendendoli quasi equivalenti, endpoint generalmente considerati di diverso peso clinico, come ad esempio la morte e la qualità di vita. Come gli autori sottolineano, se con la prima tecnica possiamo rischiare di penalizzare troppo gli endpoint più “hard”, con la seconda possiamo rischiare di valorizzare troppo gli endpoint più “soft”. Prendiamo il caso dell’endpoint ricovero per scompenso cardiaco, in parte influenzato dal quadro clinico del paziente, ma anche dalla decisione del medico sperimentatore, dal contesto organizzativo, dalla preferenza del paziente e dal contesto sociale. In uno studio di Matassini et al.2 viene analizzata l’ampia variabilità degli eventi di “worsening heart failure” tra i vari studi e i vari centri, riguardo l’ospedalizzazione, la visita e la permanenza nel dipartimento di emergenza, la somministrazione per via endovenosa e l’incremento della dose orale di diuretico. D’altra parte, i criteri per la diagnosi stessa di “worsening heart failure” hanno una buona sensibilità (92%) ma anche una specificità molto bassa (19%)3. Nell’ambito di uno studio randomizzato in doppia cecità, queste criticità tendono generalmente a distribuirsi omogeneamente nei vari bracci di trattamento, mentre in uno studio randomizzato in aperto potrebbero tendere a concentrarsi nel braccio di controllo favorendo quindi l’efficacia dell’intervento. Lo stesso fenomeno tende ad accadere negli studi dove vengono valutati come endpoint in aperto gli interventi di rivascolarizzazione coronarica4. In questi casi più che di win ratio si potrebbe parlare di “effetto decisionale” dello sperimentatore che porta alla “win decision” e di effetto placebo del paziente che porta al “win placebo” in quanto la vittoria, il pareggio o la sconfitta possono essere decisi in maniera importante dall’aspettativa, interpretazione, sensibilità e decisione dello sperimentatore, nonché dall’effetto soggettivo percepito dal paziente. Si potrebbe creare, in pratica, una sorta di conflitto di interesse tra il necessario rigore scientifico e le comprensibili aspettative dello sperimentatore. L’effetto decisionale e l’effetto placebo possono avere naturalmente anche un effetto sommatorio.

La tecnica di analisi win ratio sicuramente permette di sanare alcune distorsioni del “time to the first event” negli studi randomizzati in doppia cecità, ma rischia di crearne altre negli studi randomizzati in aperto, soprattutto interventistici per gli endpoint “soft” dove la decisione dello sperimentatore da un lato, e l’effetto placebo del paziente dall’altro, sono prevalenti e non distribuiti omogeneamente come negli studi in doppia cecità. Come sottolineato da Verdecchia et al.1 e da altri autori5, se la maggior parte dei confronti sull’endpoint gerarchicamente più importante, come la mortalità, finissero in pareggio, il win ratio risulterebbe molto influenzato dagli endpoint più deboli come ad esempio la qualità di vita o le modifiche del trattamento. La tecnica del win ratio è anche un po’ più complicata e meno intuitiva dell’hazard ratio e, come sottolineato dagli autori, ha il difetto di non permettere a medico e paziente di calcolare il “number needed to treat”, importante per una scelta condivisa nella decisione del percorso terapeutico da intraprendere.

Franco Cosmi

Istituto Cesalpino, Cortona (AR)

BIBLIOGRAFIA

1. Verdecchia P, Angeli F, Reboldi G. Win ratio: una nuova tecnica di analisi degli eventi multipli nei trial clinici clinici. G Ital Cardiol 2025;26:597-603. https://doi.org/10.1714/4531.45335

2. Matassini MV, Manca P, Limonta R, et al. Worsening heart failure: definizione, gestione e trattamento. G Ital Cardiol 2025;26:173-84.https://doi.org/10.1714/4454.44486

3. Ahmed A, Allman R, Aronow WS, De Long JF. Diagnosis of heart failure in older adults: predictive value of dyspnea at rest. Arch Gerontol Geriatr 2004;38:297-307. https://doi.org/10.1016/j.archger.2003.12.001

4. Xaplanteris P, Fournier S, Pijls NHJ, et al.; FAME 2 Investigators. Five-year outcomes with PCI guided by fractional flow reserve. N Engl J Med 2018;379:250-9. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1803538

5. Butler J, Stockbridge N, Packer M. Win ratio: a seductive but potentially misleading method for evaluating evidence from clinical trials. Circulation 2024;149:1546-8. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067786