La terapia di combinazione precostituita rosuvastatina/acido acetilsalicilico nel continuum del rischio cardiovascolare

La terapia di combinazione precostituita rosuvastatina/acido acetilsalicilico nel continuum del rischio cardiovascolare

Stefania Angela Di Fusco1, Andrea Matteucci1, Antonella Spinelli1, Silvio Fedele2, Stefano Aquilani1, Federico Nardi3, Furio Colivicchi1

1U.O.C. Cardiologia Clinica e Riabilitativa, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri - ASL Roma 1, Roma

2Unità di Cardiologia, Ospedale Sandro Pertini, Roma

3Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Santo Spirito, Casale Monferrato (AL)

The use of polypill, a single pill containing more therapeutic agents, has shown to increase therapeutic adherence and improve cardiovascular prognosis. Among the several polypills currently available, the fixed dose combination of rosuvastatin at different doses and acetylsalicylic acid (ASA) at low dose represents a useful therapeutic option for cardiovascular disease prevention. When the impact of rosuvastatin in association with ASA on cardiovascular disease incidence has been compared with the combination of other statins with ASA, rosuvastatin plus ASA is the combination associated with the lowest incidence of several cardiovascular diseases. As regards the use of ASA in primary prevention, the global clinical benefit may be weakened by the occurrence of bleedings. Therefore, in primary prevention, the combination rosuvastatin/ASA may be considered when the bleeding risk is low and the cardiovascular risk is augmented. In secondary prevention, the need for an early optimal management of cholesterol control may require the use of a fixed dose combination of statin/ezetimibe and ASA in a separate formulation. However, in selected cases in which the distance from the therapeutic low-density lipoprotein cholesterol target does not require the combination of high efficacy statin with ezetimibe, the fixed dose combination rosuvastatin/ASA may be considered even in secondary prevention.

Key words. ASA; Cardiovascular disease prevention; Combination therapy; Polypill; Rosuvastatin.

INTRODUZIONE

Sebbene le modifiche dello stile di vita rappresentino misure essenziali nella prevenzione delle malattie cardiovascolari, il trattamento farmacologico è spesso indispensabile per un’appropriata gestione del rischio cardiovascolare sia in prevenzione primaria che secondaria.

Tra le principali criticità dei trattamenti farmacologici nel lungo periodo, come quelli per il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare, vi è la scarsa aderenza terapeutica. Oltre 20 anni fa l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha riconosciuto l’impatto cruciale della scarsa aderenza ai trattamenti per le patologie croniche sugli outcome clinici e sui costi dell’assistenza sanitaria1. In accordo con la stessa OMS, l’aderenza può essere definita come il grado con il quale il comportamento di un individuo concorda con quanto prescritto dal professionista che si occupa della sua salute1. In considerazione dei rilevanti effetti che la mancata aderenza terapeutica ha sulla prognosi dei pazienti, la non aderenza è stata anche definita come fattore di rischio occulto2. Dai dati riportati in letteratura il tasso di aderenza terapeutica nell’ambito della prevenzione cardiovascolare risulta essere compreso tra il 40% e il 60% a seconda dello specifico contesto clinico3. È stato stimato che quasi un evento cardiovascolare su 10 può essere attribuito ad una scarsa aderenza alla terapia farmacologica3. Uno dei fattori responsabili di questa criticità è la politerapia e la complessità degli schemi terapeutici.

È stato dimostrato che l’impiego di farmaci contenenti più principi attivi mirati al controllo di differenti fattori di rischio cardiovascolare o meccanismi responsabili di malattia aumenta significativamente l’aderenza ai trattamenti farmacologici e consente un miglior controllo dei fattori di rischio3. In ambito cardiovascolare, le formulazioni con combinazioni fisse precostituite di più agenti terapeutici sono state dapprima studiate in prevenzione primaria e, rispetto ai singoli componenti assunti separatamente, hanno comportato non solo un miglior controllo dei singoli fattori di rischio ma anche una migliore prognosi4. Per quanto riguarda invece l’impatto della polipillola in prevenzione secondaria, le evidenze disponibili derivano dallo studio SECURE in cui l’associazione fissa di una statina ad alta efficacia con l’acido acetilsalicilico (ASA) e un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I) ha ridotto significativamente l’incidenza degli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE, -24%)5. Un approccio multifattoriale nella gestione del rischio cardiovascolare, con l’impiego di trattamenti che mirano a più fattori o condizioni associate al rischio di eventi, consente di ridurre il rischio in maniera più efficace rispetto alla gestione dei singoli fattori in maniera individuale. Focus di questa rassegna è l’utilizzo di una statina, la rosuvastatina, e l’ASA come combinazione fissa precostituita per la prevenzione cardiovascolare sia primaria che secondaria (Graphical Abstract).

EVIDENZE SULL’IMPIEGO DELLA TERAPIA DI COMBINAZIONE STATINA/ACIDO ACETILSALICILICO

In prevenzione secondaria le evidenze supportano fortemente l’indicazione all’uso di ASA a basso dosaggio (75-100 mg/die) per la sua azione antiaggregante piastrinica. Una metanalisi dell’Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration, che ha incluso i dati di 17 000 pazienti in prevenzione secondaria, ha mostrato un tasso di MACE significativamente più basso nei pazienti che erano trattati con ASA (6.7% vs 8.2%/anno, p<0.0001)6. Nell’ambito della prevenzione primaria l’indicazione al trattamento con ASA è condizionata da un rischio cardiovascolare che sia superiore al rischio di sanguinamento. La metanalisi dell’ATT Collaboration6 ha evidenziato che in prevenzione primaria l’uso di ASA è associato ad una significativa riduzione del rischio di MACE (-12% vs placebo, p<0.0001) ascrivibile prevalentemente alla riduzione del rischio di infarto del miocardio (-23% vs placebo, p<0.0001) ed un incremento dei sanguinamenti gastrointestinali ed extracranici, eventi avversi associati ai trattamenti antiaggreganti e non specifici del trattamento con ASA. In individui con elevati livelli di lipoproteina(a) [Lp(a)], un indicatore di rischio cardiovascolare elevato, ma senza malattia cardiovascolare, il trattamento con ASA è risultato associato ad una significativa riduzione del rischio di malattia coronarica (hazard ratio [HR] 0.54, intervallo di confidenza [IC] 95% 0.32-0.94, p=0.03)7. Studi osservazionali suggeriscono un beneficio clinico netto associato all’utilizzo di ASA in individui di età <70 anni e con uno score di calcio coronarico (calcium coronary score [CAC score] ≥100 unità Agatston (AU)8. In merito all’uso dell’ASA in prevenzione primaria, una recente metanalisi condotta dall’US Preventive Services Task Force (n = 134 470)9 ha evidenziato una riduzione dell’endpoint composito di infarto non fatale, ictus non fatale e mortalità cardiovascolare (odds ratio [OR] 0.90; IC 95% 0.85-0.95) senza però osservare un impatto sui singoli endpoint di mortalità cardiovascolare e mortalità globale a 10 anni. Per quanto riguarda il trattamento farmacologico dell’ipercolesterolemia in prevenzione primaria, questo è indicato sulla base del rischio cardiovascolare del singolo individuo, stimato con strumenti dedicati come lo SCORE2 o lo SCORE2-OP10, e dei livelli di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) basali. In aggiunta, poiché il trattamento ipolipemizzante può portare ad una regressione delle lesioni aterosclerotiche, la precoce identificazione delle lesioni aterosclerotiche (placche subcliniche) può consentire un tempestivo trattamento per la gestione del rischio cardiovascolare11. Condizioni come l’ipertensione arteriosa, il fumo, l’obesità, sono tutte associate a un aumentato rischio di lesioni aterosclerotiche e, in presenza di un rischio cardiovascolare aumentato e in assenza di rischio di sanguinamento aumentato, potrebbero beneficiare di un trattamento sia con statina che con ASA con l’obiettivo di prevenire la progressione delle lesioni subcliniche e ridurre l’occorrenza di eventi aterotrombotici.

Globalmente, in prevenzione primaria, la combinazione rosuvastatina/ASA può essere considerata nei pazienti con rischio cardiovascolare aumentato e nei pazienti diabetici con alto rischio cardiovascolare se in assenza di rischio di sanguinamento aumentato12. Anche la presenza di malattia coronarica subclinica (CAC >100 AU), nel contesto di un rischio cardiovascolare aumentato, può beneficiare del trattamento con ASA8 e dell’uso della statina per rallentare la progressione e stabilizzare la placca13.

In prevenzione secondaria il trattamento per il controllo dei livelli plasmatici di colesterolo è indicato in tutti i pazienti ed è raccomandato raggiungere livelli di C-LDL <55 mg/dl e una riduzione di questo parametro di almeno il 50% rispetto ai livelli basali. Il trattamento di prima linea per il controllo dei livelli plasmatici di C-LDL prevede l’impiego di statine che riducono il rischio di MACE di circa il 25% per ogni riduzione di 1 mmol/l (~38 mg/dl) di C-LDL14.

Poiché una proporzione non trascurabile (~10%) di eventi cardiovascolari è ascrivibile alla scarsa aderenza terapeutica, misure che hanno dimostrato aumentare l’aderenza terapeutica, come l’impiego di combinazioni fisse precostituite, rappresentano un’importante opportunità per migliorare l’outcome15. In effetti, nonostante le forti raccomandazioni al trattamento con ipolipemizzante sia in prevenzione primaria che in prevenzione secondaria, dati dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) mostrano che solo il 41.9% dei pazienti ai quali viene prescritto il trattamento con statine ha un’alta aderenza alla terapia, con un’aderenza più bassa nelle persone più anziane e nelle donne16. Dai dati AIFA anche i tassi di persistenza al trattamento con farmaci ipolipemizzanti risultano esseri bassi (47% ad 1 anno)16. L’impiego di formulazioni farmaceutiche con combinazioni fisse precostituite contenenti una statina può contribuire a ridurre il rischio cardiovascolare17 e migliorare l’aderenza terapeutica nei pazienti politrattati. Lo studio TIPS-318, che ha valutato efficacia e sicurezza di una polipillola contenente statina, agenti antipertensivi, e ASA in una popolazione di pazienti in prevenzione primaria con rischio cardiovascolare moderato-alto, ha mostrato che la polipillola riduceva il rischio di eventi cardiovascolari rispetto al placebo. Una metanalisi che ha incluso studi che hanno testato la polipillola con e senza ASA, in prevenzione primaria19, ha evidenziato che le formulazioni contenenti ASA erano associate ad una riduzione dell’incidenza di MACE maggiore rispetto alla riduzione ottenuta con le formulazioni di polipillola senza ASA (-47% vs -32%). Una metanalisi che ha valutato l’efficacia delle differenti statine in prevenzione primaria ha evidenziato che atorvastatina e rosuvastatina sono le più efficaci nel ridurre gli eventi cardiovascolari20. In un’analisi del database del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)21 è stato valutato l’impatto delle differenti statine in associazione ad ASA sul rischio cardiovascolare. L’analisi ha incluso i dati di 3778 individui, di cui il 28% affetto da malattia cardiovascolare. Da questo studio è emerso che la combinazione di ASA con rosuvastatina può ridurre significativamente l’incidenza di un endpoint composito che includeva diverse manifestazioni di malattia cardiovascolare e delle singole differenti condizioni (Tabella 1).

La riduzione del rischio cardiovascolare associata all’uso di ASA e rosuvastatina è risultata significativamente maggiore sia rispetto all’uso di solo ASA sia rispetto all’uso combinato di ASA con ciascun’altra statina utilizzata. Evidenze sull’impatto prognostico della polipillola contente ASA, statina e ACE-I in prevenzione secondaria vengono fornite dallo studio SECURE5. In questo trial la polipillola è stata confrontata con lo “standard of care” in una popolazione di pazienti anziani con recente infarto del miocardio. Lo studio ha dimostrato che rispetto alla terapia tradizionale che prevedeva l’uso dei trattamenti con più pillole contenenti singoli agenti terapeutici, la polipillola era associata ad una maggiore aderenza e ad una significativa riduzione dell’endpoint primario composito di MACE. Globalmente le evidenze disponibili supportano l’uso della combinazione statina/ASA per ridurre il rischio cardiovascolare sia in prevenzione primaria che secondaria (Figura 1).

CONTESTI CLINICI DI IMPIEGO DELLA TERAPIA DI COMBINAZIONE PRECOSTITUITA ROSUVASTATINA/ACIDO ACETILSALICILICO

In considerazione della dimostrata efficacia del trattamento con rosuvastatina in termini di riduzione del C-LDL22, con potenza variabile a seconda del dosaggio utilizzato e riduzione del C-LDL fino ad oltre il 50% con i dosaggi più alti, la rosuvastatina rappresenta un’arma importante nella gestione del rischio cardiovascolare correlato alla dislipidemia. La disponibilità di combinazioni fisse precostituite in cui differenti dosaggi di rosuvastatina sono associati ad ASA a basso dosaggio consente di usufruire dei vantaggi della polipillola, con una maggiore aderenza terapeutica, in aggiunta all’efficacia del trattamento.

Sebbene le evidenze ad oggi disponibili non supportino l’impiego dell’ASA in tutti i pazienti in prevenzione primaria, ci sono dati a favore dell’utilizzo in specifici contesti clinici anche nell’ambito della prevenzione primaria. In accordo con le linee guida della Società Europea di Cardiologia dedicate alla prevenzione cardiovascolare12, in prevenzione primaria, l’ASA può essere preso in considerazione nei pazienti diabetici con rischio cardiovascolare alto o molto alto (classe di raccomandazione IIb, livello di evidenza A) e in assenza di diabete in caso di rischio cardiovascolare aumentato se non presenti controindicazioni.

Le linee guida dell’American College of Cardiology/American Heart Association del 201923 danno delle indicazioni ancora più precise per l’uso dell’ASA in prevenzione primaria. Le suddette linee guida, infatti, riportano che l’ASA può essere preso in considerazione in prevenzione primaria nei pazienti con età compresa tra 40 e 70 anni con alto rischio cardiovascolare e rischio di sanguinamento non aumentato (classe di raccomandazione IIb, livello di evidenza A). Inoltre, viene puntualizzato che la valutazione del rischio cardiovascolare deve prendere in considerazione eventuali fattori “risk-enhancer”, come una forte familiarità per infarto del miocardio precoce, la difficoltà a controllare i valori pressori o i livelli lipidici e la presenza di CAC significativo.

I pazienti diabetici e quelli in cui viene stimato un rischio cardiovascolare alto e con età compresa tra 40 e 70 anni rappresentano dunque una popolazione di pazienti che può trarre maggiore beneficio dalla combinazione precostituita rosuvastatina/ASA che consente di gestire sia il rischio correlato al colesterolo che quello conseguente all’attivazione piastrinica (Tabella 2).

In assenza di diabete, in prevenzione primaria un’ulteriore popolazione di pazienti che può trarre beneficio dalla combinazione precostituita rosuvastatina/ASA sono i pazienti con evidenza di malattia coronarica che non raggiunge la criticità ma con un CAC score >100 AU alla valutazione con tomografia computerizzata coronarica24. In effetti in presenza di un CAC score >100 AU, rischio cardiovascolare non basso (>5% a 10 anni) e basso rischio di sanguinamento, l’uso dell’ASA ha dimostrato conferire un beneficio clinico netto correlato alla riduzione degli eventi cardiovascolari25. D’altro canto, vi è un crescente consenso a livello internazionale sull’utilizzo del CAC score come guida per definire gli interventi terapeutici per la prevenzione cardiovascolare26. In effetti molti studi hanno evidenziato che la maggior parte degli eventi cardiovascolari si presentano in individui precedentemente non considerati a rischio cardiovascolare molto alto e senza malattia coronarica ostruttiva27, una popolazione di pazienti che quindi spesso non è protetta da interventi terapeutici, come la terapia antiaggregante, convenzionalmente riservati ai pazienti a più alto rischio.

Altra popolazione di pazienti che in prevenzione primaria può beneficiare dell’associazione rosuvastatina/ASA sono quelli con alti livelli di Lp(a) (>50 mg/dl), nei quali vi è un aumentato rischio cardiovascolare legato alla dislipidemia e alla pro-trombogenicità di Lp(a)28. Studi clinici hanno dimostrato che il trattamento con ASA in questi pazienti è associato ad una riduzione del rischio di morte cardiovascolare pari al 52%29.

In aggiunta è da considerare il possibile utilizzo della terapia di combinazione rosuvastatina/ASA in tutti quei pazienti già in trattamento con ASA perché classificati ad aumentato rischio cardiovascolare e con basso rischio di sanguinamento. Infatti, nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, in accordo con le linee guida internazionali, il target terapeutico per il C-LDL è <70 mg/dl, un target difficilmente raggiunto con statine che non abbiano un’elevata efficacia.

Altri pazienti che possono beneficiare della combinazione precostituita rosuvastatina/ASA sono quelli in prevenzione secondaria che necessitano di una riduzione del C-LDL inferiore al 60% per raggiungere il target <55 mg/dl. Nella restante popolazione in prevenzione secondaria, per il raggiungimento dei livelli target di C-LDL è in genere necessario un trattamento con più agenti ipolipemizzanti con l’utilizzo di ezetimibe come primo trattamento da aggiungere alla statina. In questi casi è da considerare l’uso dell’associazione precostituita statina/ezetimibe.

Nella scelta della terapia di combinazione precostituita, un aspetto da prendere in considerazione è anche il vantaggio economico ad essa associato. Uno studio di farmacoeconomia condotto in Italia ha dimostrato che la combinazione fissa precostituita rosuvastatina/ASA è associata ad un costo inferiore rispetto all’utilizzo dei singoli farmaci assunti separatamente30. In aggiunta, vi è anche il risparmio economico per il sistema sanitario correlato alla maggiore aderenza al trattamento, migliore prognosi e conseguenti minori costi per la gestione delle malattie cardiovascolari.

CONCLUSIONI

I costi inferiori e la semplificazione del regime terapeutico con conseguente maggiore aderenza e migliore prognosi associata alla combinazione precostituita rosuvastatina/ASA sono tutti aspetti che supportano l’impiego di questo trattamento come strategia di prima linea in tutti quei contesti in cui l’uso dei singoli agenti è supportato dalle evidenze scientifiche e dalle raccomandazioni delle linee guida.

RIASSUNTO

L’utilizzo di formulazioni di combinazione di più agenti terapeutici in un’unica pillola, la cosiddetta polipillola, ha dimostrato di aumentare l’aderenza terapeutica e migliorare la prognosi cardiovascolare. Nell’ambito delle molteplici formulazioni precostituite attualmente disponibili, la combinazione di rosuvastatina a vari dosaggi con acido acetilsalicilico (ASA) a dosaggio antiaggregante rappresenta un’utile opzione terapeutica per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Dal confronto con l’utilizzo di altre statine in combinazione con ASA, l’associazione rosuvastatina/ASA è risultata ridurre il rischio di eventi cardiovascolari più delle combinazioni con altre statine. Per quanto riguarda i contesti clinici di utilizzo, in prevenzione primaria, l’aumentato rischio di sanguinamento associato al trattamento con ASA può minare il beneficio clinico netto di questo trattamento. Viene, dunque, suggerita la possibilità di prendere in considerazione l’uso della combinazione rosuvastatina/ASA in prevenzione primaria nei pazienti con basso rischio di sanguinamento e rischio cardiovascolare aumentato. In prevenzione secondaria la rilevanza di ottenere precocemente un profilo lipidico ottimale fa propendere per l’utilizzo di una terapia di combinazione statina/ezetimibe e separatamente l’assunzione di ASA. In casi selezionati, in cui la distanza dai livelli target di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità non richieda una combinazione statina ad alta efficacia/ezetimibe, anche in prevenzione secondaria si può considerare l’utilizzo della combinazione rosuvastatina/ASA.

Parole chiave. ASA; Polipillola; Prevenzione cardiovascolare; Rosuvastatina; Terapia di combinazione.

BIBLIOGRAFIA

1. World Health Organization. Adherence to long-term therapies: evidence for action. Geneva: WHO; 2003. https://iris.who.int/handle/10665/42682 [ultimo accesso 1 giugno 2025].

2. Colivicchi F, Abrignani MG, Santini M. Aderenza terapeutica: il fattore di rischio. G Ital Cardiol 2010;11(5 Suppl 3):124S-127S. https://doi.org/10.1714/576.6834

3. Di Fusco SA, Spinelli A, Di Pasquale G, Aquilani S, Imperoli G, Colivicchi F. Aderenza ai trattamenti farmacologici: alla ricerca di nuove soluzioni. G Ital Cardiol 2024;25:15-21. https://doi.org/10.1714/4165.41587

4. Di Fusco SA, Aquilani S, Spinelli A, et al. The polypill strategy in cardiovascular disease prevention: it’s time for its implementation. Prog Cardiovasc Dis 2023;79:37-40. https://doi.org/10.1016/j.pcad.2023.03.003

5. Castellano JM, Pocock SJ, Bhatt DL, et al.; SECURE Investigators. Polypill strategy in secondary cardiovascular prevention. N Engl J Med 2022;387:967-77. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2208275

6. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849-60. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60503-1

7. Bhatia HS, Trainor P, Carlisle S, et al. Aspirin and cardiovascular risk in individuals with elevated lipoprotein(a): the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Heart Assoc 2024;13:e033562. https://doi.org/10.1161/JAHA.123.033562

8. Della Bona R, Giubilato S, Palmieri M, et al. Aspirin in primary prevention: looking for those who enjoy it. J Clin Med 2024;13:4148. https://doi.org/10.3390/jcm13144148

9. Guirguis-Blake JM, Evans CV, Perdue LA, Bean SI, Senger CA. Aspirin use to prevent cardiovascular disease and colorectal cancer: updated evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force. JAMA 2022;327:1585-97. https://doi.org/10.1001/jama.2022.3337

10. Colivicchi F, Di Fusco SA. Stratificazione del rischio cardiovascolare: dagli algoritmi al fenotipo clinico. G Ital Cardiol 2025;26(1 Suppl 2):e1-5. https://doi.org/10.1714/4425.44224

11. Di Fusco SA, Volpe M, Nardi F, et al. Reducing LDL-cholesterol to very low levels: sailing between established benefits and potential risks. High Blood Press Cardiovasc Prev 2025;32:139-49. https://doi.org/10.1007/s40292-025-00708-x

12. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al.; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021;42:3227-337. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484

13. van Rosendael AR, van den Hoogen IJ, Gianni U, et al. Association of statin treatment with progression of coronary atherosclerotic plaque composition. JAMA Cardiol 2021;6:1257-66. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2021.3055

14. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61350-5

15. De Luca L, Di Fusco SA, Iannopollo G, et al. Scientific statement ANMCO sulla semplificazione del regime terapeutico farmacologico in prevenzione secondaria. G Ital Cardiol 2024;25:367-81. https://doi.org/10.1714/4252.42301

16. Agenzia Italiana del Farmaco. Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali. L’uso dei Farmaci in Italia. Rapporto Nazionale Anno 2020. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1542390/Rapporto-OsMed-2020.pdf [ultimo accesso 1 giugno 2025].

17. Khan SU, Lone AN, Kleiman NS, et al. Aspirin with or without statin in individuals without atherosclerotic cardiovascular disease across risk categories. JACC Adv 2023;2:100197. https://doi.org/10.1016/j.jacadv.2022.100197

18. Yusuf S, Joseph P, Dans A, et al.; International Polycap Study 3 Investigators. Polypill with or without aspirin in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2021;384:216-28. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028220

19. Joseph P, Roshandel G, Gao P, et al; Polypill Trialists’ Collaboration. Fixed-dose combination therapies with and without aspirin for primary prevention of cardiovascular disease: an individual participant data meta-analysis. Lancet 2021;398:1133-46. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01827-4

20. Yebyo HG, Aschmann HE, Kaufmann M, Puhan MA. Comparative effectiveness and safety of statins as a class and of specific statins for primary prevention of cardiovascular disease: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis of randomized trials with 94,283 participants. Am Heart J 2019;210:18-28. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2018.12.007

21. Liu T, Zuo R, Wang J, et al. Cardiovascular disease preventive effects of aspirin combined with different statins in the United States general population. Sci Rep 2023;13:4585. https://doi.org/10.1038/s41598-023-31739-w

22. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al.; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0807646

23. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA guideline on the primary prevention of cardiovascular disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2019;140:e596-646. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000678

24. Banach M, Surma S, Bielecka-Dąbrowa A, et al. Rosuvastatin-based combination treatment with acetylsalicylic acid or ezetimibe in the management of patients at high and very high cardiovascular risk. Expert opinion paper of the Polish Lipid Association 2025. Arch Med Sci 2025;21:1-15. https://doi.org/10.5114/aoms/199826

25. Doshi A, Gandhi H, Patel KN, Majmundar M, Doshi R. Aspirin for primary prevention in patients with elevated coronary artery calcium score: a systematic review of current evidences. Am J Cardiol 2024;220:9-15. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2024.03.021

26. Orringer CE, Blaha MJ, Blankstein R, et al. The National Lipid Association scientific statement on coronary artery calcium scoring to guide preventive strategies for ASCVD risk reduction. J Clin Lipidol 2021;15:33-60. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2020.12.005

27. Blaha MJ, Abdelhamid M, Santilli F, Shi Z, Sibbing D. Advanced subclinical atherosclerosis: a novel category within the cardiovascular risk continuum with distinct treatment implications. Am J Prev Cardiol 2022;13:100456. https://doi.org/10.1016/j.ajpc.2022.100456

28. Di Fusco SA, Arca M, Scicchitano P, et al. Lipoprotein(a): a risk factor for atherosclerosis and an emerging therapeutic target. Heart 2022;109:18-25. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2021-320708

29. Razavi AC, Richardson LC, Coronado F, et al. Aspirin use for primary prevention among US adults with and without elevated lipoprotein(a). Am J Prev Cardiol 2024;18:100674. https://doi.org/10.1016/j.ajpc.2024.100674

30. Di Matteo S, Moumene S, Lorenzo Colombo G, De Luca L. Valutazione farmacoeconomica di una combinazione a dose fissa (acido acetilsalicilico e rosuvastatina) in ambito cardiovascolare. G Ital Cardiol 2024;25(1 Suppl 2):e4-8. https://doi.org/10.1714/4182.41699