Il registro ETNA-AF Europe: dati a 4 anni di utilizzo di edoxaban nella fibrillazione atriale nel mondo reale italiano in confronto alla coorte europea

Letizia Riva1, Giuseppe Andò2, Maurizio Anselmi3, Roberto Cemin4, Daniele Nassiacos5, Giovanni Fionda6, Raffaele De Caterina7, a nome dei Ricercatori ETNA-AF Europe (vedi Appendice)

1U.O.C. Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna

2Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Messina e AOU Policlinico “Gaetano Martino”, Messina

3U.O.C. Cardiologia, ULSS9 Scaligera, Ospedale Fracastoro, San Bonifacio (VR)

4Divisione di Cardiologia, Ospedale Regionale di Bolzano

5U.O. Cardiologia e UTIC, Presidio Ospedaliero di Saronno, ASST-Valle Olona

6Direzione Medica Daiichi Sankyo Italia

7U.O.C. Cardiologia 1, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, e Cattedra di Cardiologia, Università degli Studi, Pisa

Background. The prospective, single-arm, observational, phase 4 ETNA-AF Europe study collected real-world data about safety, effectiveness and therapeutic adherence in European patients with non-valvular atrial fibrillation newly prescribed with edoxaban and followed up for 4 years.

Methods. Overall, 13 164 patients were included in the full-analysis set, which means that they had at least one documentation after baseline at 4 years. The current paper reports about the 3329 Italian patients out of the whole European population.

Results. In the Italian cohort, median age was 76.0 (69.0-82.0) years, with 57.4% of the patients being ≥75 years old. The CHA2DS2-VASc score was >4 in 586 (18.1%) patients. At baseline, 670 (20.8%) patients were classified as frail by the investigators. Edoxaban 30 mg/day was prescribed to 1013 (31.8%) patients: these were older, with more comorbidities and a lower estimated creatinine clearance compared with those receiving 60 mg/day. All-cause mortality was 4.1%/year and there were very low yearly rates of bleeding and thromboembolic events: major bleeding, 0.9%; intracranial hemorrhage, 0.2%; ischemic stroke, 0.3%; systemic embolism, <0.1%. These events were more frequent in patients ≥75 years or in patients with renal impairment or treated with edoxaban 30 mg/day. Advancing age was not associated with an increased incidence of intracranial bleeding.

Conclusions. These findings confirm the favorable long-term safety and effectiveness profile of edoxaban in non-valvular atrial fibrillation patients treated in routine clinical care in Italy.

Key words. Atrial fibrillation; Edoxaban; Real world; Registry.

INTRODUZIONE

I trial clinici randomizzati controllati sono considerati il metodo più attendibile per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di nuovi farmaci1, ma altrettanto importanti sono gli studi condotti nel mondo reale2, che rispecchiano più fedelmente la pratica clinica quotidiana. Dopo l’approvazione e la commercializzazione di un farmaco sono le stesse autorità regolatorie internazionali a richiedere alle aziende farmaceutiche di effettuare studi di sicurezza post-autorizzazione (post-authorization safety studies, PASS) per individuare, caratterizzare e quantificare eventuali rischi e confermare il profilo di sicurezza di un medicinale3. La rilevanza clinica e sociale della prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA) ha dato un importante impulso all’introduzione degli anticoagulanti orali diretti (direct oral anticoagulants, DOAC), che grazie alla riduzione del rischio di sanguinamento e alla maneggevolezza hanno consentito un’implementazione della terapia anticoagulante rispetto al warfarin, pur con la necessità di seguire i criteri di aggiustamento della dose specificatamente raccomandati per ogni molecola della classe4-6.

Edoxaban è un inibitore diretto estremamente selettivo del fattore X attivato della cascata coagulativa, che viene assunto per via orale in monosomministrazione giornaliera. È stato l’ultimo DOAC a ottenere l’approvazione, nel 2015, per la prevenzione dell’ictus e delle embolie sistemiche in pazienti con FA non valvolare e per il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso da parte della U.S. Food and Drug Administration e della European Medicines Agency (EMA).

L’obiettivo di questo lavoro è descrivere le caratteristiche dei pazienti trattati con edoxaban arruolati nella coorte italiana dello studio ETNA-AF Europe, studio PASS richiesto da EMA per valutare gli esiti primari di sicurezza ed efficacia del trattamento con edoxaban in un lungo periodo di follow-up (4 anni) in funzione anche delle comorbilità dei pazienti. Non è stata prevista un’analisi statistica per valutare le differenze tra la coorte italiana e la coorte europea (in cui, per i dati attualmente disponibili, è compresa l’Italia). Laddove sono citati i dati della coorte europea nella sua interezza, l’intento è quello di riportare le differenze da un punto di vista puramente descrittivo.

MATERIALI E METODI

Il registro europeo Edoxaban Treatment in Routine Clinical Practice for Patients With Non Valvular Atrial Fibrillation (ETNA-AF Europe: ClinicalTrials.gov NCT02944019) è stato istituito come parte del piano di gestione del rischio di edoxaban con l’obiettivo di valutare rischi e benefici del farmaco in pazienti europei con FA. ETNA-AF Europe fa parte del programma globale ETNA-AF, che si estende anche a Giappone e ad alcune regioni dell’Asia7. Lo studio è stato approvato dai comitati istituzionali di revisione e dai comitati etici indipendenti per tutti i centri partecipanti in conformità con le linee guida per la Good Pharmacoepidemiology Practice e in accordo con la dichiarazione di Helsinki. L’arruolamento dei pazienti è avvenuto in modo dipendente dalla prescrizione di edoxaban. La dose raccomandata di edoxaban è 60 mg/die, con riduzione a 30 mg/die nei soggetti con clearance della creatinina compresa tra 15-50 ml/min, peso corporeo ≤60 kg o uso concomitante di forti inibitori della P-glicoproteina quali ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo8. Il follow-up previsto dello studio era di almeno 4 anni e l’obiettivo principale era quello di analizzare la sicurezza di edoxaban nel mondo reale in termini di eventi emorragici (in particolare intracranici), eventi avversi correlati al farmaco, mortalità cardiovascolare e per tutte le cause. Per le definizioni dei sanguinamenti (maggiore e non maggiore ma clinicamente rilevante) si è fatto riferimento ai criteri dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Gli endpoint secondari comprendevano ictus ischemico ed emorragico, embolia sistemica, attacco ischemico transitorio, eventi cardiovascolari avversi maggiori, tromboembolismo venoso, sindrome coronarica acuta e ospedalizzazione per causa cardiovascolare. Lo studio ha anche valutato l’aderenza al trattamento e gli eventuali motivi di interruzione di edoxaban. Nel 2020 sono stati pubblicati i dati del primo anno di follow-up della coorte italiana del registro9, e recentemente quelli del follow-up a 4 anni di ETNA-AF Europe10.

Nel presente lavoro sono illustrati i dati del follow-up a 4 anni della coorte italiana di ETNA-AF Europe, che ha costituito circa un quarto della popolazione arruolata, valutandone le differenze al basale rispetto alla coorte europea nella sua globalità, compresa l’Italia. Sono inoltre riportati i risultati di efficacia e sicurezza globali o stratificati per classi di età, compromissione della funzionalità renale, dosaggio di edoxaban utilizzato e trattamento antiaggregante concomitante della coorte italiana.

Per il calcolo della clearance della creatinina è stata utilizzata la formula di Cockcroft-Gault, di riferimento per l’impiego dei DOAC. Per la valutazione della fragilità non sono stati utilizzati score specifici: il paziente arruolato in ETNA-AF Europe è stato definito fragile secondo una valutazione soggettiva del medico arruolatore, riportata nella scheda raccolta dati.

Analisi statistica

Le variabili continue sono espresse come media ± deviazione standard, mentre le variabili categoriche sono rappresentate come percentuale del totale. Gli eventi emorragici, gli eventi ischemici e le morti alla fine dei 4 anni di follow-up sono presentati come conta del numero di eventi e come tasso di incidenza annualizzato. La mortalità cardiovascolare comprende anche eventi di morte in cui non era possibile escludere con certezza una causa cardiovascolare. Non è stata prevista un’analisi specifica per la valutazione delle differenze statisticamente significative tra la coorte italiana e la coorte europea, anche perché i dati attualmente disponibili non hanno permesso lo scorporamento della popolazione italiana dalla restante europea.

RISULTATI

I dati a 4 anni di follow-up riguardano 3329 pazienti italiani dei 13 164 pazienti arruolati in ETNA-AF Europe. Le caratteristiche al basale, riassunte nella Tabella 1, evidenziano alcune differenze tra la coorte di pazienti arruolati in Italia e la popolazione globale (che comprende la coorte italiana).







Se l’età mediana appare sostanzialmente comparabile, la percentuale di soggetti di età ≥75 anni è risultata in Italia del 57.4% rispetto al 50.9% della coorte globale. Un’ulteriore differenza è rilevabile nella percentuale di pazienti considerati fragili da parte dei ricercatori: nella coorte dei pazienti arruolati in Italia era il 20.8% rispetto all’11.5% dei pazienti della coorte globale. I pazienti italiani inoltre sono risultati più frequentemente affetti da ipertensione arteriosa (81.7% vs 77.6% dei pazienti europei), cardiopatia ischemica (10.9% vs 6.4% dei pazienti europei) e malattie del tratto digestivo (10.1% vs 8.5% dei pazienti europei). Riguardo agli score di rischio, i pazienti della coorte italiana con CHA2DS2-VASc score >4 ammontano al 18.1% rispetto al 16.9% della coorte europea, e hanno un HAS-BLED modificato mediano sovrapponibile e pari a 2. Lo score HAS-BLED modificato pone i pazienti italiani a rischio emorragico moderato nel 52.2% dei casi rispetto al 45.6% della coorte europea. Anche la prevalenza di insufficienza renale è risultata diversa in modo rilevante tra le due coorti di 10 punti percentuali (70.6% dei pazienti italiani vs 60.6% dei pazienti europei) con una clearance della creatinina compresa tra 15 e 50 ml/min nel 25.8% dei casi rispetto al 20.8% dei pazienti europei.

La Tabella 2 illustra i dati relativi alla compliance al trattamento nelle due coorti di pazienti. Nello studio ETNA-AF Europe è stata registrata un’ottima aderenza terapeutica con una percentuale di pazienti con compliance del 100% (come percepita dal singolo ricercatore) che si mantiene intorno al 100% per tutti i 4 anni di follow-up in una quota considerevole di pazienti (79.8%); tale dato è risultato ulteriormente più elevato nella coorte italiana (83.1%).




La Tabella 3 mostra i dati relativi all’utilizzo dei dosaggi standard (60 mg/die) o ridotto (30 mg/die) di edoxaban nei pazienti arruolati in Italia.




Dalla Tabella 1 emerge un maggior utilizzo nella coorte italiana, rispetto alla coorte globale europea, del dosaggio ridotto di edoxaban 30 mg/die (30.5% vs 22.6%). Con elevata probabilità ciò avveniva a seguito di una maggiore prevalenza di filtrato glomerulare ridotto (<50 ml/min), che era presente nel 25.8% della popolazione arruolata in Italia contro il 20.8% di quella della coorte globale, nonché per un peso medio di 5 kg inferiore. Dalla Tabella 3 si rileva inoltre che all’interno della coorte italiana il gruppo che aveva ricevuto il dosaggio di 30 mg/die mostrava, rispetto al gruppo che aveva ricevuto il dosaggio standard, diverse caratteristiche che possono giustificare tale dato, tra le quali: un’età mediana maggiore (82 vs 74 anni), una clearance della creatinina più frequentemente <50 ml/min (67.2% vs 6.4%) e una minore percentuale di pazienti di genere maschile (40.6% vs 59.9%) o giudicati fragili a giudizio del ricercatore (40.2% vs 11.8%).

La Tabella 4 e la Figura 1 illustrano numericamente e graficamente i dati relativi al tasso di eventi emorragici e tromboembolici.







Si rileva come nella popolazione italiana arruolata in ETNA-AF Europe il tasso di eventi emorragici e tromboembolici sia stato complessivamente molto basso. Il 54.5% dei sanguinamenti osservati è risultato un sanguinamento minore in accordo con la classificazione ISTH, e il 33.9% si è verificato a livello del tratto gastrointestinale. In 4 anni sono stati registrati 9 ictus emorragici (0.1%/anno) e 38 ictus ischemici (0.3%/anno), 97 sanguinamenti maggiori (0.9%/anno), 19 emorragie intracraniche (0.2%/anno) e 43 sanguinamenti maggiori gastrointestinali (0.4%/anno). Sebbene la percentuale di pazienti italiani di età ≥75 anni fosse di 6.5% superiore a quella dell’intera coorte europea (Italia compresa), il tasso di eventi emorragici è risultato comparabile, soprattutto relativamente agli eventi di emorragia intracranica e sanguinamenti gastrointestinali maggiori (Tabella 4). Da sottolineare comunque che i tassi di sanguinamento gastrointestinale maggiore (0.4%/anno) e di sanguinamento gastrointestinale complessivo (1.3%/anno) sono risultati inferiori rispetto a quanto osservato nel trial clinico di fase 3 con edoxaban, ENGAGE AF-TIMI 48 (1.51%/anno)11. Anche l’incidenza di ictus emorragico si è confermata inferiore rispetto allo studio registrativo di edoxaban (0.1%/anno vs 0.26%/anno), mentre l’incidenza di ictus ischemico in ETNA-AF Italia è stata sensibilmente inferiore (0.3%/anno vs 1.25%/anno in ENGAGE AF-TIMI 48). Rispetto all’endpoint primario di sicurezza, edoxaban nel mondo reale ha confermato una sicurezza ancora maggiore, con un’incidenza di sanguinamenti maggiori secondo la classificazione ISTH pari allo 0.9%/anno vs il 2.75%/anno in ENGAGE AF-TIMI 48.

Età

L’incidenza annualizzata di eventi di efficacia e sicurezza non è significativamente variata per classi di età. Come è noto, l’età rappresenta il principale determinante della mortalità per tutte le cause. Anche in questa popolazione italiana arruolata nello studio ETNA-AF Europe la mortalità per tutte le cause è risultata più elevata nella popolazione più anziana (5.8%/anno nei pazienti di età ≥75 anni rispetto a 2.3%/anno nei pazienti di età ≥65 anni e <75 anni e 0.9%/anno nei pazienti di età <65 anni) così come lo è stata la mortalità cardiovascolare. L’incidenza di ictus, invece, sia ischemico che emorragico, è risultata inferiore allo 0.5%/anno in tutte le tre classi di età e particolarmente bassa è risultata l’incidenza annua di ictus emorragico (0.1%) sia nei pazienti di età <65 anni, sia nel gruppo di pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni che negli ultrasettantacinquenni. Ugualmente, l’incidenza di emorragia intracranica è stata straordinariamente bassa trasversalmente nelle tre classi di età (0.2%/anno) e anche i sanguinamenti maggiori a livello gastrointestinale hanno presentato un tasso di incidenza molto contenuto (rispettivamente dello 0.2%/anno nei pazienti di età <65 anni come in quelli di età compresa tra 65 e 74 anni, aumentando, come atteso, a 0.5%/anno nei pazienti di età >75 anni) (Figure 2 e 3).







È noto come il rischio di ictus e il rischio di sanguinamento aumentino drasticamente con l’età, mentre il beneficio assoluto dell’anticoagulazione orale sia massimo nelle popolazioni molto anziane, superando ampiamente il rischio di sanguinamento. Questo comporta avere un beneficio clinico netto più favorevole a mano a mano che i pazienti invecchiano12. L’ampia sicurezza di edoxaban rimane quindi confermata anche dopo 4 anni di trattamento.

Compromissione renale

La compromissione della funzionalità renale aumenta significativamente il rischio emorragico e trombotico dei pazienti in trattamento anticoagulante e si associa ad esiti peggiori. Nella popolazione italiana arruolata nello studio ETNA-AF Europe, nei 4 anni di trattamento, l’incidenza annuale di eventi tromboembolici si è mantenuta bassa ed è risultata sovrapponibile sia nei pazienti con che nei pazienti senza compromissione della funzione renale (rispettivamente 0.5% vs 0.4% per ictus, 0.1% per ictus emorragico e <0.1% per embolismo sistemico). Come atteso, la mortalità totale e la mortalità cardiovascolare sono risultate aumentate nel paziente con compromissione renale (rispettivamente 5.1%/anno vs 1.8%/anno e 1.2%/anno vs 0.5%/anno). Gli eventi di sanguinamento totali sono risultati pari al 3.7%/anno nei pazienti con compromissione renale vs il 2.7%/anno nei pazienti senza compromissione renale, con un tasso di sanguinamento maggiore <1.1%/anno per entrambe le tipologie di pazienti. Degna di nota la bassa incidenza di emorragia intracranica, indipendentemente dalla compromissione renale (0.2%/anno), così come i sanguinamenti maggiori gastrointestinali, più elevati nel paziente con compromissione renale (0.5% vs 0.2%), ma con una percentuale di gran lunga inferiore all’1%/anno (Figure 2 e 3).

Eventi in funzione del dosaggio di edoxaban

Nell’analisi di ETNA-AF Europe a 1 anno di follow-up era emerso come i pazienti trattati con edoxaban 30 mg/die avessero una maggiore incidenza di eventi emorragici rispetto ai pazienti trattati con il dosaggio di 60 mg/die. La motivazione era con tutta probabilità il maggior rischio intrinseco del paziente trattato con il dosaggio ridotto, di base più fragile. Dopo 4 anni di follow-up anche nella coorte italiana si è assistito allo stesso fenomeno: i pazienti trattati con dosaggio di edoxaban ridotto a 30 mg/die hanno presentato un tasso di eventi di sanguinamento maggiore complessivamente basso, ma superiore a quello osservato nei pazienti con dosaggio prescritto di 60 mg/die (1.3%/anno vs 0.8%/anno). Il tasso di emorragia intracranica rimane invece straordinariamente basso (rispettivamente 0.1%/anno e 0.2%/anno) nei due gruppi. Per quanto riguarda l’ictus, ischemico ed emorragico, l’incidenza è inferiore allo 0.5%/anno (rispettivamente 0.1% vs 0.1% e 0.5%/anno vs 0.3%/anno) (Figure 2 e 3).

Concomitante terapia antiaggregante

Un totale di 109 pazienti arruolati in ETNA-AF Italia era anche in trattamento antiaggregante piastrinico (84.6% con aspirina, 17.3% con clopidogrel, meno dell’1% con ticagrelor, prasugrel o altro). L’incidenza di ictus, ischemico ed emorragico e di embolismo sistemico si è mantenuta molto bassa, al di sotto dello 0.5% sia nel paziente in trattamento antiaggregante sia nel paziente senza trattamento antiaggregante. La mortalità totale e cardiovascolare è risultata aumentata nei pazienti con antiaggregante rispetto ai pazienti senza antiaggregante (rispettivamente 5.7%/anno vs 4.0%/anno e 1.7%/anno vs 0.9%/anno) (Figure 2 e 3). È stato osservato che l’aggiunta della singola antiaggregazione piastrinica a un anticoagulante (warfarin o edoxaban) era associata a un rischio significativamente maggiore di sanguinamento. Tuttavia, l’aggiunta della singola antiaggregazione piastrinica non ha modificato l’efficacia relativa e la sicurezza di edoxaban rispetto al warfarin. In particolare, rispetto al warfarin, edoxaban ha ridotto significativamente tutte le forme di sanguinamento, comprese le emorragie intracraniche e le emorragie potenzialmente letali, sia nei pazienti che ricevevano la terapia antiaggregante, sia in quelli che non la ricevevano13. Tra i pazienti con FA e sindrome coronarica cronica stabile per un tempo maggiore di 1 anno dopo l’evento indice, l’aggiunta di un antiaggregante piastrinico all’anticoagulazione orale non sembra fornire una protezione aggiuntiva contro gli eventi coronarici, ma aumenta i sanguinamenti maggiori. La monoterapia con anticoagulante orale deve quindi essere considerata la terapia antitrombotica di scelta per questi pazienti14.

Appropriatezza dei dosaggi

Nell’analisi dei pazienti italiani, che comprende tutti i pazienti arruolati con consenso informato e ancora in trattamento con edoxaban al quarto anno di follow-up, la percentuale di appropriatezza della prescrizione di edoxaban relativamente alle indicazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per la scelta del dosaggio (standard o ridotto) è stata molto alta. Come riportato in Tabella 5, infatti, dei pazienti arruolati in Italia 1995 erano stati posti “appropriatamente” in terapia con edoxaban 60 mg/die e 841 lo erano stati con edoxaban 30 mg/die in quanto sussisteva almeno un motivo a giustificazione della riduzione della dose; dunque nell’82.2% dei pazienti trattati il dosaggio è stato scelto appropriatamente sulla base dei criteri suggeriti in scheda tecnica.




Tale risultato appare significativamente migliore rispetto al 69.2% dell’intera coorte di ETNA-AF Europe. Livelli di appropriatezza prescrittiva simili emergono per rivaroxaban dallo studio PASS XANTUS, sebbene riferiti ad un solo anno di follow-up rispetto ai 4 anni di ETNA-AF Europe (appropriatezza prescrittiva nel 64.6% dei pazienti in cui erano disponibili i dati della clearance della creatinina, pari al 65.6% dell’intera popolazione arruolata)15. Nella popolazione italiana arruolata in ETNA-AF Europe era presente anche una quota di pazienti trattati con dosaggio non appropriato (13.4%). Di questi la quota di pazienti trattati con 60 mg/die pur in presenza di un motivo per la riduzione a 30 mg/die (244 pazienti) e la quota di quelli trattati con 30 mg/die in assenza di criteri per la dose ridotta (217 pazienti) erano circa equivalenti. È possibile ipotizzare che la percezione di fragilità del paziente giustifichi quest’ultimo dato, mentre risulta poco immediata la motivazione nel primo caso. Complessivamente in questo registro l’appropriatezza prescrittiva del dosaggio di edoxaban è stata molto elevata.

I tassi degli eventi di efficacia e sicurezza per i vari dosaggi sono rimasti bassi, pur essendo la mortalità per tutte le cause e la mortalità cardiovascolare (rispettivamente 7.3% e 2.6%) più rappresentate nei pazienti in trattamento con edoxaban 30 mg/die; estremamente bassi (<0.7%) sono risultati invece gli eventi di ictus ischemico, ictus emorragico, attacco ischemico transitorio ed embolismo sistemico (Figure 2 e 3). Il più alto tasso di mortalità con il basso dosaggio può essere spiegato dal più alto rischio di base dei pazienti trattati con edoxaban 30 mg/die, che erano più anziani e/o con funzionalità renale compromessa e/o malattia renale (Tabella 3).

DISCUSSIONE

Gli studi PASS hanno l’obiettivo di verificare sicurezza ed efficacia di un farmaco nella pratica clinica quotidiana, per confermare quanto dimostrato dagli studi registrativi di riferimento. La coorte italiana di ETNA-AF Europe ha confermato l’estrema sicurezza di edoxaban, con tassi molto bassi di emorragia intracranica, sanguinamenti maggiori e sanguinamenti maggiori gastrointestinali, con un’incidenza annua di molto inferiore all’1% (Figura 1). Trattandosi di una popolazione con percentuale di pazienti ultrasettantacinquenni decisamente più elevata e con una maggiore incidenza di malattia renale (70.6% vs 60.6%), la bassa incidenza di eventi tromboembolici ed emorragici è rassicurante (Figura 1). L’emorragia intracranica è un evento molto temuto nei pazienti in terapia anticoagulante orale, in particolar modo negli anziani. Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, edoxaban ha mostrato una riduzione del 53% del rischio di sanguinamento intracranico rispetto al warfarin. La bassa incidenza di emorragie intracraniche nei pazienti italiani di ETNA-AF Europe si conferma anche nei dati di follow-up a 4 anni, risultando edoxaban un farmaco molto efficace per evitare questa grave complicanza. Come evidenziato anche nel follow-up a 1 anno della coorte italiana, il tasso di emorragia intracranica e di ictus emorragico non aumenta per fasce di età crescenti, in presenza di compromissione della funzionalità renale o in concomitanza di trattamento con singolo antiaggregante. Per quanto riguarda la correlazione tra i dosaggi di edoxaban (60 o 30 mg/die) e ictus emorragici o emorragia intracranica, si è visto che con entrambi i dosaggi l’incidenza annua di tali eventi si mantiene al di sotto dell’1%.

Nella pratica di routine non è infrequente il ricorso a dosaggi non appropriati di DOAC (in particolare al sottodosaggio) con conseguente compromissione di efficacia e sicurezza16. Solo nel 2.5% dei pazienti arruolati al basale nella coorte italiana di ETNA-AF Europe non è stato possibile giudicare l’adeguatezza dei dosaggi utilizzati. Nei restanti pazienti l’appropriatezza della prescrizione è stata molto alta: vi è stato un utilizzo inappropriato del dosaggio 30 mg/die nel 6.3% dei casi e un sovradosaggio di 60 mg/die nel 7.1% dei casi. In totale l’utilizzo dei dosaggi di edoxaban secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto è avvenuto nell’82.2% dei pazienti. Nel registro ORBIT-AF II e in GARFIELD-AF il tasso di sottodosaggio dei DOAC è stato rispettivamente del 9.4% e 23.2%17.

I pazienti trattati in ETNA-AF Italia con il dosaggio di edoxaban 30 mg/die hanno avuto tassi di mortalità totale e cardiovascolare più elevati. Quanto osservato è spiegabile con il fatto che questi pazienti erano mediamente più anziani (82 vs 74 anni), più fragili (40.2% vs 11.8%) e presentavano più frequentemente insufficienza renale, rispetto ai pazienti che ricevevano il dosaggio di 60 mg/die. La fragilità registrata in ETNA-AF Europe a discrezione del ricercatore correla con un peggior esito sia in termini di efficacia che di sicurezza. Il 74% delle morti a 4 anni di follow-up non è stato di natura cardiovascolare, quindi non correlabile a sanguinamento o eventi ischemici.

Questo lavoro conferma che gli studi PASS possono dare un contributo conoscitivo importante, includendo pazienti con un maggiore grado di compromissione clinica per comorbilità, fragilità e alterazioni della qualità di vita. La compromissione clinica è ben nota nella popolazione con FA ed è destinata ad aumentare con il progressivo invecchiamento della popolazione18-22.

In precedenza sono stati pubblicati altri studi PASS rispettivamente con rivaroxaban, dabigatran e apixaban. Lo studio XANTUS ha esplorato la sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nella pratica clinica di routine in un’ampia popolazione di 6784 pazienti con FA: il follow-up dello studio, previsto per un solo anno, ha confermato una buona sicurezza ed efficacia del farmaco15. Rispetto a ETNA-AF Europe è stata arruolata una minor percentuale di pazienti anziani (età ≥75 anni nel 37.2% vs 50.7% dei casi). Lo studio PRODAST ha arruolato 3312 pazienti con FA e recente attacco ischemico transitorio o ictus trattati con dabigatran o warfarin: sono emersi buoni risultati in termini di sicurezza con dabigatran rispetto a warfarin nella reintroduzione dell’anticoagulazione dopo l’evento ischemico23. Lo studio STANDARD infine ha arruolato 6306 pazienti giapponesi con FA trattati con apixaban: un’elevata percentuale di inappropriatezza del dosaggio ridotto utilizzato e gli eventi di sicurezza ed efficacia non confermati da un comitato di aggiudicazione indipendente, requisito fondamentale per uno studio PASS, rendono questo studio non paragonabile ad ETNA-AF Europe e XANTUS24.

CONCLUSIONI

Nella coorte italiana dello studio PASS ETNA-AF Europe all’analisi di follow-up a 4 anni, edoxaban è stato prescritto in pazienti più fragili rispetto alla coorte europea, con una funzionalità renale più compromessa e più frequentemente di età ≥75 anni (57.4% vs 50.9%). I tassi di eventi sia di sanguinamento sia di efficacia sono stati bassi, in linea o inferiori rispetto a ENGAGE AF-TIMI 48. La percentuale di appropriatezza prescrittiva del dosaggio di edoxaban rispetto a quanto indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto è stata molto alta, pari all’82.2% rispetto al 69.2% della coorte di ETNA-AF Europe. Dopo 4 anni di follow-up in una quota considerevole di pazienti è stata registrata un’ottima compliance al trattamento (79.8%); tale dato è risultato ulteriormente più elevato nella coorte italiana (83.1%).

In conclusione, edoxaban nel mondo reale, nello studio PASS più ampio e con follow-up più lungo tra gli studi PASS dei DOAC, è risultato molto sicuro ed efficace in un’ampia coorte di pazienti italiani affetti da FA non valvolare trattati a lungo termine, con un maggior profilo di rischio rispetto alla popolazione europea.

RIASSUNTO

Razionale. Il registro ETNA-AF Europe è uno studio osservazionale prospettico di fase 4 della durata di 4 anni, finalizzato alla raccolta di dati provenienti dal mondo reale sulla sicurezza e, in secondo luogo, sull’efficacia e sull’aderenza terapeutica di edoxaban prescritto in pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare.

Materiali e metodi. Nel registro ETNA-AF Europe sono stati arruolati e valutati 13 164 pazienti di cui era disponibile la documentazione a 4 anni; la coorte italiana era composta da 3329 pazienti.

Risultati. Si tratta di una popolazione complessivamente anziana, con il 57.4% dei pazienti di età ≥75 anni. La percentuale di pazienti con CHA2DS2-VASc score >4 è stata del 18.1%. Il 21% circa dei pazienti arruolati è stato definito fragile dai ricercatori. La maggior parte dei pazienti (68.2%) ha ricevuto la dose di edoxaban 60 mg/die. I pazienti trattati con edoxaban 30 mg/die (31.8%) hanno un’età più avanzata, un filtrato glomerulare più basso e un rischio maggiore sia di ictus sia di sanguinamento. Nel complesso l’incidenza di eventi clinici in ETNA-AF Italia è stata bassa: sanguinamento maggiore 0.9%/anno, emorragia intracranica 0.2%/anno, ictus 0.4%/anno, evento embolico sistemico <0.1%/anno e mortalità per tutte le cause 4.1%/anno. I tassi di emorragie maggiori, ictus o evento embolico sistemico e mortalità per tutte le cause sono stati più elevati nei pazienti più anziani o definiti fragili, così come nei pazienti che hanno ricevuto edoxaban 30 mg/die. I tassi di emorragia intracranica, invece, sono risultati bassi indipendentemente dal dosaggio di edoxaban assunto e dall’età dei pazienti.

Conclusioni. I dati di 4 anni di trattamento con edoxaban dei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare confermano la sicurezza e l’efficacia del farmaco a lungo termine nella pratica clinica quotidiana della realtà italiana.

Parole chiave. Edoxaban; Fibrillazione atriale; Mondo reale; Registro.

APPENDICE

Centri e ricercatori italiani dello studio ETNA-AF Europe

Nicola Adragna, Villa Maria Eleonora, Palermo; Giancarlo Agnelli, Santa Maria della Misericordia, Perugia; Sergio Agosti, Ospedale San Giacomo, Novi Ligure; Piergiuseppe Agostoni, Centro Cardiologico Monzino, Milano; Francesca Alfonsi, Ospedale SS. Trinità-Sora, Sora; Pietro Ameri, IRCCS. A.O.U. San Martino IST, Genova; Antonio Francesco Amico, San Giuseppe Copertino, Galatina; Francesco Amico, A.O. Cannizzaro - U.O. Cardiologia, Catania; Fabrizio Ammirati, Ospedale G.B. Grassi-ASL Roma D, Roma; Giuseppe Andò, A.O. Universitaria Policlinico, G. Martino Messina, Messina; Maurizio Anselmi, ULSS 9 Scaligera Presidio Ospedaliero Fracastoro Cardiologia, San Bonifacio; Roberto Antonicelli, Istituto Nazionale di Riposo e Cura per Anziani IRCCS, Ancona; Giuseppe Arena, Ospedale Civile USL1 di Massa Carrara, Massa Carrara; Daniela Aschieri, Ospedale Unico della Valtidone, U.O. Cardiologia - Dipartimento d’Emergenza Urgenza, Castel San Giovanni; Stefano Baccarini, P.O. Vaio Fidenza U.O. Cardiologia - AUSL Parma, Fidenza; Umberto Baldini, Ospedale di Livorno, Livorno; Michele Balsamo, Ospedale San Camillo De Lellis, Manfredonia; Francesca Barba, Azienda Ospedaliera “Cardinale G. Panico”, Tricase; Ornella Barbato, Ospedale Civile di Mirano Medicina Interna, Mirano; Claudia Bartolini, Media Valle del Tevere, Perugia; Angela Beltrame, Ospedale Ca’ Foncello, Treviso; Giuseppe Bencardino, Casa di Cura Tricarico Rosano, Belvedere Marittimo; Marcello Bertorelli, Ospedale Santa Maria - U.O. Cardiologia Clinica, Borgo di Val di Taro; Leonardo Bolognese, Ospedale San Donato di Arezzo, Arezzo; Virginia Bolzani, Ospedale Maggiore della Carità, Novara; Giuseppe Patti, Ospedale Maggiore della Carità, Novara; Maria Grazia Bongiorni, Nuovo Ospedale Santa Chiara, Pisa; Giuseppe Boriani, AOU Policlinico di Modena - Dipartimento di Cardiologia, Modena; Natale Daniele Brunetti, Azienda Ospedaliero Universitaria “Ospedali Riuniti” di Foggia, Foggia; Giuseppe Bruzzese, ASL NA 1 Centro P.O. dei Pellegrini, Napoli; Paolo Bucciarelli, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano; Andrea Cafro, ASST Bergamo EST Ospedale Bolognini, Seriate; Pasquale Caldarola, Ospedale San Paolo, Bari; Luigi Caliendo, P.O. Santa Maria della Pietà - U.O. Cardiologia-UTIC, Nola; Mariella Callerame, Ospedale Vito Fazzi, Lecce; Leonardo Calò, Ospedale Policlinico Casilino-ASL Roma B, Roma; Michele Cannone, Ospedale Civile Bonomo, Andria; Andrea Capoferri, ASST Bergamo OVEST Ospedale “Treviglio Caravaggio”, Treviglio; Francesco Caprioglio, Ospedale San Bortolo di Vicenza Cardiologia, Vicenza; Giuseppe Caramanno, S. Giovanni di Dio, Agrigento; Emanuele Carbonieri, Ospedale Orlandi - U.O.C. Cardiologia Bussolengo; Francesco Castagna, Ospedale Classificato “Sacro Cuore - Don Calabria” di Negrar Cardiologia, Negrar; Roberto Carletti, Ospedale Morgagni - Pierantoni - Divisione Cardiologica UTIC, Forlì; Nazario Carrabba, A.O.U. Careggi, Firenze; Giuseppe Cattafi e Matteo Baroni, Grande Ospedale Metropolitano di Niguarda, Milano; Claudio Cavallini, Santa Maria della Misericordia, Perugia; Roberto Cemin, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Manuela Cireddu, Ospedale San Raffaele, Milano; Vincenzo Cirrincione, Ospedali Riuniti Villa Sofia-Cervello, Presidio Ospedaliero C.T.O., Palermo; Antonio Cittadini, Direttore UOC di Medicina Interna - Università degli Studi Federico II di Napoli, Napoli; Michele Antonio Clemente, ASM Matera Presidio Ospedaliero Madonna Delle Grazie, Matera; Paolo Colonna, Azienda Ospedaliera Universitaria Consorziale Policlinico Bari, Bari; Marco Contarini, Ospedale Umberto I, Siracusa; Marco Corda, Ospedale Brotzu di Cagliari, Cagliari; Alessandro Corzani, Ospedale M. Bufalini - Divisione Cardiologica UTIC, Cesena; Eugenio Cosentino, Azienda Ospedaliero Universitaria di Bologna Policlinico Sant’Orsola-Malpighi - U.O. Medicina Interna, Bologna; Marco Fabio Costantino, AOR San Carlo, Potenza; Alessandro Costoli, P.O. di Grosseto, Grosseto; Claudio Cuccia, Fondazione Poliambulanza Istituto Ospedaliero, Brescia; Letizia Maria Cupini, Ospedale S. Eugenio-ASL Roma C, Roma; Cristina D’Ambrosio, Ospedale F. Veneziale, Isernia; Giuseppe De Angelis, Ospedale di Rho - ASST Rhodense, RHO; Giuseppina De Benedittis, Cittadella Della Salute (ex Fazzi), Lecce; Raffaele De Caterina, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana Cisanello, Pisa; Nicoletta De Cesare, Policlinico San Marco, Zingonia; Nicola De Luca, Ospedale Civile Spirito Santo, Pescara; Valeria De Micheli, ASST Lecco - P.O. di Merate, Lecco; Natale Di Belardino, Ospedale di Anzio-Nettuno-ASL Roma H, Anzio; Emilio di Lorenzo e Candelmo Fiore, Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale e di Alta Specialità San Giuseppe Moscati, Avellino; Luigi Di Lorenzo, Ospedale Civile S. Rocco, Sessa Aurunca; Michele Roberto Di Muro, A.O.U. OO.RR. San Giovanni di Dio Ruggi d’Aragona, Salerno; Francesco Di Pede, Ospedale San Donà U.O. Cardiologia, San Donà di Piave; Igor Diemberger, Azienda Ospedaliero Universitaria di Bologna Policlinico Sant’Orsola-Malpighi - U.O. Cardiologia, Bologna; Marina Diomedi, U.O.C. Stroke Unit Policlinico Tor Vergata, Roma; Giuseppe Di Tano, Ospedale di Oglio Po-ASST di Cremona, Vicomoscano; Antonio D’Onofrio, Ospedale Monaldi - AORN dei Colli, Napoli; Simona D’Orazio, Ospedale Santa Margherita – Valdichiana, Cortona; Stefano Favale, Azienda Ospedaliera Universitaria Consorziale Policlinico Bari, Bari; Francesco Fedele, Policlinico Umberto I, Roma; Mauro Feola, Ospedale di Fossano - U.O. Riabilitazione Cardiologica, Fossano; Claudio Ferri, Ospedale San Salvatore, L’Aquila; Carmelo Fossi, Ospedale “Gravina e Santo Pietro”, Caltagirone; Claudio Fresco, Azienda Ospedaliero Universitaria, Santa Maria della Misericordia Cardiologia, Udine; Alessandro Fucili, Arcispedale S. Anna - U.O. Cardiologia, Ferrara; Giuseppe Gallone, Policlinico di Monza, Monza; Caterina Gaddeo, Ospedale San Francesco di Nuoro, Nuoro; Roberta Gestra, ASST Valtellina e Alto Lario - Ospedale di Sondrio, Sondrio; Carla Giustetto, A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino, Presidio Ospedaliero Molinette, Torino; Massimo Grimaldi, Ospedale Generale Regionale “F. Miulli”, Acquaviva delle Fonti; Pasquale Guarini, Casa di Cura Privata Villa dei Fiori srl, Acerra; Salvatore Guarnera, Centro Cuore Morgagni, Pedara; Federico Guerra, A.O.U. Ospedali Riuniti Torrette - G.M. Lancisi, Ancona; Michele Gulizia, Garibaldi-Nesima, Catania; Attilio Iacovoni, ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo; Sabino Iliceto, Azienda Ospedaliera di Padova Cardiologia, Padova; Ciro Indolfi, Azienda Ospedaliera Universitaria Mater Domini, Catanzaro; Mattia Laffi, Ospedale Villa Scassi ASL GE 3 Genovese, Genova; Maurizio Eugenio Landolina, Ospedale Maggiore di Crema - ASST di Crema, Crema; Giovanni Licciardello, Ospedale E. Muscatello, Augusta; Armando Liso, Casa di Cura Città di Lecce, Lecce; Corrado Lodigiani, Istituto Clinico Humanitas, Milano; Alessandro Lupi, Ospedale Castelli di Verbania, Verbania; Niccolò Marchionni, A.O.U. Careggi, Firenze; Rossella Marcucci, A.O.U. Careggi, Firenze; Alberto Margonato, Ospedale San Raffaele, Milano; Antonio Mariani, Ospedale di Senigallia, Senigallia; Luisa Mattei, Ospedale di Gorizia Cardiologia, Gorizia; Ciro Mauro, A.O. di Rilievo Nazionale A. Cardarelli, Napoli; Antonino Mazzone, Ospedale Civile di Legnano, U.O. Medicina Interna, Legnano; Carmine Mazzone, Ospedale Maggiore Centro Cardiovascolare, Trieste; Guido Melillo, Istituto Dermopatico dell’Immacolata IDI-IRCCS, Roma; Luigi Meloni, AOU Cagliari-Presidio San Giovanni di Dio, Cagliari; Maurizio Menichelli, Ospedale Fabrizio Spaziani-ASL di Frosinone, Frosinone; Massimo Milli, Ospedale Santa Maria Nuova di Firenze, Firenze; Giuseppe Modugno, Ospedale Civile Vittorio Emanuele II, Bisceglie; Gian Francesco Mureddu, Ospedale San Giovanni Addolorata, Roma; Cosimo Napoletano, Ospedale Civile Giuseppe Mazzini, Teramo; Daniele Nassiacos, Ospedale di Saronno - ASST Valle Olona, Saronno; Daniele Nicolis, Ospedale Pieve di Coriano - ASST di Mantova, Pieve Di Coriano; Gerardo Nigro, AORN dei Colli, Napoli; Reparto UOSD Aritmologia - Ospedale Monaldi Savina Nodari, Ospedale Spedali Civili- ASST Spedali Civili, Brescia; Patrizia Noussan e Alberto De Salvia, Ospedale San Giovanni Bosco, Torino; Luigi Oltrona Visconti, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia; Leopoldo Pagliani, Ospedale Riabilitativo di Motta di Livenza Cardiologia, Motta di Livenza; Leonardo Paloscia, Ospedale Civile Spirito Santo, Pescara; Katia Paonessa, Ospedale S. Corona ASL 2 Savonese, Pietra Ligure; Gianfranco Parati, Istituto Scientifico Ospedale San Luca, Milano; Stefano Pardi, Ospedale Santa Scolastica di Cassino-ASL di Frosinone, Cassino; Enrico Passamonti, Ospedale di Cremona - ASST di Cremona, Cremona; Andrea Passantino, Istituto Scientifico Ospedale Maugeri di Cassano delle Murge, Cassano delle Murge; Laura Perale, Presidio Ospedaliero di Latisana e Palmanova, Latisana; Gian Piero Perna, A.O.U. Ospedali Riuniti Torrette - G.M. Lancisi, Ancona; Rossella Petacchi, ASL5 Liguria Ospedale San Bartolomeo, Sarzana; Enrica Petruccelli, Ospedale San Giacomo di Monopoli, Monopoli; Marcello Piacenti, Fondazione Toscana G. Monasterio, Dipartimento di Elettrofisiologia Interventistica, Pisa; Elena Piazzi, ASST Monza - Ospedale San Gerardo, Monza; Carlo Piemontese, Ospedale S. Anna - ASST Lariana, San Fermo della Battaglia; Massimo Piepoli, Ospedale “Guglielmo da Saliceto” - U.O. Cardiologia, Piacenza; Pasquale Pignatelli, Policlinico Umberto I, Roma; Giancarlo Piovaccari, Ospedale “Infermi” di Rimini - AUSL Romagna - U.O. Cardiologia, Rimini; Roberto Pola, Fondazione Policlinico Universitaria “A. Gemelli”, Roma; Roberto Pontremoli, IRCCS A.O.U. San Martino IST, Genova; Raffaele Quaglione, Policlinico Umberto I, Roma; Antonio Rapacciuolo, Azienda Ospedaliero Universitaria Federico II, Napoli; Eduardo Rebulla, Casa di Cura Candela – Dipartimento di Cardiologia, Palermo; Albino Reggiani e Luca Tomasi, Ospedale di Mantova - ASST di Mantova, Mantova; Giulia Renda, Ospedale SS. Annunziata, Chieti; Riccardo Riccardi, Ospedale Edoardo Agnelli, Pinerolo; Graziano Riccioni, Ospedale San Camillo De Lellis, Manfredonia; Elisabetta Ricottini, Policlinico dell’Università Campus Bio-Medico di Roma, Roma; Sakis Themistoclakis, Ospedale dell’Angelo Cardiologia, Mestre; Mariano Rillo, Casa di Cura Villa Verde, Taranto; Filippo Risaliti, Nuovo Ospedale di Prato - Santo Stefano, Dipartimento Area Medica, Prato; Letizia Riva, Ospedale Maggiore di Bologna AUSL di Bologna, U.O. Cardiologia, Bologna; Ilaria Romano, Ospedale Bassini - ASST Milano Nord, Cinisello Balsamo; Gaspare Rubino, Ospedale Paolo Borsellino, Marsala; Matteo Ruzzolini, Ospedale “San Giovanni Calibita” Fatebenefratelli Isola Tiberina, Roma; Salvatore Saccà, Ospedale Civile di Mirano Cardiologia, Mirano; Raffaele Sangiuolo, Ospedale Buon Consiglio Fatebenefratelli, Antonio Sanmartino, Ospedale Humanitas Gradenigo - U.O. Cardiologia, Torino; Roberto Santi, A.O. Nazionale SS. Antonio Biagio e Cesare Arrigo, Centro Emostasi e Trombosi, Alessandria; Giovanni Sarli, Ospedale Frascati - Cardiologia, Frascati; Filippo Maria Sarullo, Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli, Palermo; Marino Scherillo, Azienda Ospedaliera Gaetano Rummo, Benevento; Angela Sciacqua, A.O.U. Mater Domini, Catanzaro; Pietro Scipione, Ospedale Fabriano - ASUR Marche, Fabriano; Gaetano Senatore, Ospedale Civile di Ciriè, Ciriè; Gerolamo Sibilio, Ospedale Santa Maria delle Grazie, Pozzuoli; Francesco Solimene, Casa di Cura Privata Montevergine SpA, Mercogliano; Vito Sollazzo, Ospedale Civile Ospedale Masselli-Mascia, San Severo; Cesare Storti, Istituto Città di Pavia - Cardiologia, Pavia; Corrado Tamburino, Ospedale Ferrarotto, Catania; Paolo Tammaro, Ospedale S. Giovanni Bosco - U.O.C. Cardiologia e UTIC, Napoli; Pierfranco Terrosu, Ospedale SS. Annunziata, Sassari; Claudio Tondo, Centro Cardiologico Monzino, Milano; Massimo Trianni, Cittadella Della Salute (ex Fazzi), Lecce; Bernardino Tuccillo, ASL NA 1 Presidio Ospedaliero Santa Maria di Loreto Mare, Napoli; Stefano Urbinati, Ospedale di Bellaria - Divisione Cardiologica UTIC, Bologna; Serafina Valente, Ospedale Le Scotte di Siena, Siena; Roberto Valle, Ospedale di Chioggia Cardiologia, Chioggia; Vieri Vannucchi, Ospedale Santa Maria Nuova di Firenze, Firenze; Ferdinando Varbella, Ospedale degli Infermi di Rivoli, Torino; Roberto Verlato, Ospedale di Camposampiero - Ulss 6 Euganea Cardiologia, Camposampiero; Alfredo Vetrano, Azienda Ospedaliera Sant’Anna e San Sebastiano, Caserta; Massimo Volpe, A.O. Sant’Andrea, Roma; Mauro Zennaro, Nuovo Ospedale Civile Sant’ Agostino-Estense - Divisione di Cardiologia, Modena; Maurizio Ziliotti, P.O. Vaio Fidenza - U.O Medicina Interna - AUSL Parma, Fidenza; Massimo Zoni Berisso, Ospedale Padre Antero Micone di Sestri Ponente - ASL 3 Genovese, Genova.

Conflitti di interesse: L.R. dichiara di aver ricevuto onorari per relazioni a congressi e lavori scientifici da Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Bayer e Daiichi Sankyo. G.A. dichiara di aver ricevuto onorari da Boehringer Ingelheim, Bayer, BMS/Pfizer, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Menarini, Chiesi, Amgen, Sanofi, Novartis. R.C. dichiara di aver ricevuto onorari come speaker e membro di Advisory Board di Daiichi Sankyo. G.F. è dipendente della Direzione Medica di Daiichi Sankyo Italia, nel ruolo di Medical Advisor. R.D.C. è co-autore delle linee guida ESC sulla fibrillazione atriale 2010-2012, membro del Comitato Direttivo, Coordinatore Nazionale per l’Italia e co-autore di APPRAISE-2, ARISTOTLE, AVERROES, ENGAGE AF-TIMI 38, Re-DUAL PCI, ETNA-AF, OCEANIC-AF, LIBREXIA-AF, e ha ricevuto onorari e fondi per la ricerca da Sanofi-Aventis, Boehringer Ingelheim, Bayer, BMS/Pfizer, Daiichi Sankyo, Novartis, Merck, Portola, Roche, AstraZeneca, Menarini, Guidotti, Milestone, Amarin, Noventure, Amgen. Gli altri autori dichiarano nessun conflitto di interessi.

BIBLIOGRAFIA

1. Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, et al. Real-world evidence – what is it and what can it tell us? N Engl J Med 2016;375:2293-7.

2. Fortin M, Dionne J, Pinho G, Gignac J, Almirall J, Lapointe L. Randomized controlled trials: do they have external validity for patients with multiple comorbidities? Ann Fam Med 2006;4:104-8.

3. Camporese G, Simioni P, Bernard E. Primo anno di edoxaban in Italia: dati di sicurezza dalla Rete Nazionale di Farmacovigilanza. Patient and Cardiovascular Risk 2018;2:3-10.

4. Lip GYH, Proietti M, Potpara T, et al. Atrial fibrillation and stroke prevention: 25 years of research at EP Europace journal. Europace 2023;25:euad226.

5. Di Fusco SA, Scicchitano P, Grimaldi M, et al. Scientific statement ANMCO: Differenze e similitudini tra gli anticoagulanti orali diretti – 10 anni di evidenze scientifiche e di pratica clinica. G Ital Cardiol 2023;24:1004-13.

6. Boriani G. Impiego degli anticoagulanti orali diretti nel paziente con fibrillazione atriale e obesità o basso peso corporeo: il contributo conoscitivo addizionale fornito dagli studi di farmacocinetica e farmacodinamica. G Ital Cardiol 2022;23:585-90.

7. De Caterina R, Kelly P, Monteiro P, et al. Design and rationale of the Edoxaban Treatment in routiNe clinical prActice for patients with Atrial Fibrillation in Europe (ETNA-AF Europe) study. J Cardiovasc Med 2019;20:97-104.

8. European Medicines Agency. Lixiana: summary of product characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lixiana-epar-product-information_en.pdf [ultimo accesso 13 settembre 2024].

9. Ameri P, Riva L, Toma M, Di Pasquale G, De Caterina R. Dati di un anno di follow-up dei pazienti italiani con fibrillazione atriale trattati con edoxaban nello studio ETNA-AF Europe. G Ital Cardiol 2020;21:546-57.

10. Kirchhof P, Bakhai A, de Asmundis C, et al.; ETNA-AF-Europe Investigators. Long-term effectiveness and safety of edoxaban in patients with atrial fibrillation: 4-year data from the ETNA-AF-Europe study. Int J Cardiol 2024;408:132118.

11. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al.; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093-104.

12. Patti G, Lucerna M, Pacen L, et al. Thromboembolic risk, bleeding outcomes and effect of different antithrombotic strategies in very elderly patients with atrial fibrillation: a sub-analysis from the PREFER in AF (PREvention oF Thromboembolic Events–European Registry in Atrial Fibrillation). J Am Heart Assoc 2017;6:e005657.

13. Xu H, Ruff CT, Giugliano RP, et al. Concomitant use of single antiplatelet therapy with edoxaban or warfarin in patients with atrial fibrillation: analysis from the ENGAGE AF-TIMI48 trial. J Am Heart Assoc 2016;5:e002587.

14. Patti G, Pecen L, Lucerna M, et al. Outcomes of anticoagulated patients with atrial fibrillation treated with or without antiplatelet therapy – a pooled analysis from the PREFER in AF and PREFER in AF PROLONGATON registries. Int J Cardiol 2018;270:160-6.

15. Cemin R, Cappato R. Lessons derived from post authorisation safety studies (ETNA-AF and XANTUS) on once daily direct oral anticoagulants for atrial fibrillation. Int J Cardiol 2024;398:131618.

16. Coleman CI, Antz M, Bowrin K, et al. Real-world evidence of stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the United States: the REVISITUS study. Curr Med Res Opin 2016;32:2047-53.

17. Steinberg BA, Gao H, Shrader P, et al.; GARFIELD-AF, ORBIT-AF Investigators. International trends in clinical characteristics and oral anticoagulation treatment for patients with atrial fibrillation: results from the GARFIELD-AF, ORBIT-AF I, and ORBIT-AF II registries. Am Heart J 2017;194:132-40.

18. Diemberger I, Fumagalli S, Mazzone AM, et al. Perceived vs. objective frailty in patients with atrial fibrillation and impact on anticoagulant dosing: an ETNA-AF-Europe sub-analysis. Europace 2022;24:1404-11.

19. Patel SM, Palazzolo MG, Murphy SA, et al. Evaluation of the atrial fibrillation better care pathway in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Europace 2022;24:1730-8.

20. Pierre-Louis IC, Saczynski JS, Lopez-Pintado S, et al. Characteristics associated with poor atrial fibrillation-related quality of life in adults with atrial fibrillation. J Cardiovasc Med 2023;24:422-9.

21. Schnabel RB, Ameri P, Siller-Matula JM, et al. Outcomes of patients with atrial fibrillation on oral anticoagulation with and without heart failure: the ETNA-AF-Europe registry. Europace 2023; 25:euad280.

22. Curcio A, Anselmino M, Di Biase L, et al.; Working Group on Electrophysiology and Cardiac Pacing of the Italian Society of Cardiology. The gray areas of oral anticoagulation for prevention of thromboembolic events in atrial fibrillation patients. J Cardiovasc Med 2023;24:e97-105.

23. Grosse G M, Hüsing A, Stangin A, et al.; PRODAST Investigators. Early or late initiation of dabigatran versus vitamin-K-antagonists in acute ischemic stroke or TIA: the PRODAST study. Int J Stroke 2023;18:1169-77.

24. Inoue H, Umeyama M, Yamada T, Hashimoto H, Komoto A, Yasaka M. Safety and effectiveness of apixaban in Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation in clinical practice: a regulatory post-marketing surveillance, the STANDARD study. J Arrhythym 2019;35:506-14.