COVID-19: un’infezione gender-related? Possibili interpretazioni e limiti delle conoscenze

COVID-19: un’infezione gender-related?
Possibili interpretazioni e limiti delle conoscenze

Elisa Lodi1,2, Alberto Scavone1,2, Letizia Reggianini1, Maria Grazia Modena1

1Centro P.A.S.C.I.A. (Programma Assistenziale Scompenso cardiaco, Cardiopatie dell’Infanzia e A rischio),
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, AOU Policlinico di Modena

2Servizio di Medicina dello Sport, Azienda USL di Modena

Several important gender differences in susceptibility, clinical manifestation and response to treatments for a number of diseases are known since a long time, although they continue to be underestimated by a multiplicity of operators, especially men. The recent COVID-19 pandemic has provided a further evidence of the importance of gender medicine. The epidemiological analysis of COVID-19 data has highlighted the presence of multiple and important gender differences, with more unfavourable scenarios for the male gender. The mechanisms underlying these gender differences are varied (including socio-behavioral, immune and viral factors) and not yet fully clarified.

A gender-based approach to clinical practice also in the context of this pandemic seems to be mandatory, as it could significantly contribute to health promotion by improving the effectiveness of diagnostic and/or therapeutic approaches and, therefore, leading to important benefits primarily for the patients but also for the sustainability of the National Health System.

Key words. Cardiovascular disease; COVID-19; Gender; Pandemic.

INTRODUZIONE

A partire dall’autunno 2019, varie polmoniti ad eziologia sconosciuta sono state diagnosticate nella città cinese di Wuhan1. Il 9 gennaio 2020, il Centro per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie della Cina riferiva che era stato identificato un nuovo coronavirus, denominato “SARS-CoV-2”, ritenuto l’agente causale della suddetta malattia, poi denominata COVID-19. Nelle settimane successive, l’infezione ha iniziato a diffondersi a velocità siderale ad altri paesi del mondo. L’11 marzo 2020 l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha dichiarato lo stato di pandemia per questa infezione da nuovo coronavirus2.

Così, nei primi mesi del 2020 il mondo è cambiato con regole, reazioni, speranze e delusioni che si sono andate modellando sul fenotipo di ciascuna nazione. Due soli denominatori comuni: i virologi sono diventati di colpo guru e scienziati di riferimento e sono state evidenziate rilevanti differenze di genere in molteplici ed importanti aspetti dell’infezione, principalmente a svantaggio del genere maschile. E nessuno, neanche i nuovi guru, hanno saputo darne una spiegazione. Ma è possibile darla?

COVID-19 E GENERE

La pandemia COVID-19 ha inesorabilmente colpito tutti i settori della civiltà, con importanti implicazioni sociali, economiche e sanitarie. Tutti gli individui si sono rivelati possibili target di infezione, seppur con suscettibilità diversa, influenzata da vari fattori, tra i quali anche il genere.

Dall’analisi epidemiologica dei dati nazionali ed internazionali sull’infezione da SARS-CoV-2 sta emergendo una sempre crescente importanza della medicina di genere. La pandemia COVID-19 sembra avere effetti diversi negli uomini rispetto alle donne. Le evidenze di una prevalenza delle complicanze nel sesso maschile sono emerse fin dalle prime comunicazioni scientifiche che hanno riempito a cascata le più autorevoli riviste scientifiche.

I dati cinesi hanno evidenziato che il tasso di letalità da COVID-19 negli uomini è circa il doppio che nelle donne (4.7% vs 2.8%)3, dato in seguito confermato anche da altri paesi che hanno fornito dati completi, ivi inclusa l’Italia.

Non solo, anche i vari, ipotetici, “pazienti 0” sembrano essere sempre di sesso maschile.

Per quanto riguarda la suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2 non è ancora stato possibile stabilire con certezza se la malattia colpisca effettivamente più gli uomini che le donne. I dati oggi disponibili sono insufficienti e spesso discordanti tra i vari paesi e, talora, anche all’interno dello stesso paese nei diversi momenti, probabilmente anche perché non tutti i paesi hanno raccolto e riportato i propri dati disaggregati per genere.

Ora è tempo di conoscere e capire le reali differenze di genere di questa pandemia COVID-19. Un approccio di genere potrebbe, infatti, contribuire notevolmente all’efficacia di eventuali applicativi preventivi e/o terapeutici. Questa non vuole essere un’analisi epidemiologica, non ne saremmo in grado, ma l’osservazione ragionata di dati nazionali, disponibili o meno, che ci consentano alcune considerazioni, anche alla luce del recente articolo del gruppo del Prof. Maggioni e del Prof. Moccetti4, in cui è stata affermata la più che giustificata necessità di approcciare la medicina in modo equo tra i due sessi. Il tema della medicina di genere, infatti, molto attuale, ma non particolarmente popolare fra i cardiologi, soprattutto di sesso maschile, crediamo possa aver fornito una manifestazione molto esplicativa della propria importanza nel contesto della recente pandemia COVID-19.

ANALISI DEI DATI ITALIANI E “PROCESSO” ALLE REGIONI

I dati italiani, conformi alla maggioranza di quelli europei ed internazionali, confermano che i maschi muoiono di più se infettati da SARS-CoV-2, con una letalità quasi doppia rispetto alle donne (17.7% vs 10.5%)5. Meno chiara è la situazione sulle differenze di genere per quanto riguarda i tassi di infezione. I dati relativi al nostro Paese indicano che i maschi italiani, dopo un’iniziale maggior prevalenza di casi diagnosticati, sembrano oggi ammalarsi di meno rispetto alle donne, con una percentuale di casi maschili diagnosticati del 45.9%5.

Queste informazioni sono estraibili dall’infografica dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), che fornisce report periodicamente aggiornati, l’ultimo del 3 giugno 20205. La fonte è autorevole, ma non ci permette di capire il rapporto che sussiste fra COVID-19 e genere, quest’ultimo con espressioni diverse legate alla tipicità di popolazione delle singole regioni. Il genere, infatti, risente delle abitudini sociali, lavorative, religiose, etniche, che in Italia non sono assolutamente omogenee. Siamo dunque andati a esplorare le infografiche COVID-19 delle singole regioni, trovando un’estrema disomogeneità. Abbiamo valutato i dati regionali relativi al periodo fine aprile -inizio maggio, come se fossimo degli osservatori esterni che visitano virtualmente il sito COVID-19 presente, tassativamente, per ogni regione. Abbiamo considerato i dati a fine aprile come l’espressione della fase più drammatica della pandemia (non avendo trovato infografiche concernenti il periodo precedente) e maggio come ipotetica espressione della risoluzione, per lo meno parziale.

Lombardia e Piemonte, le più colpite dal contagio, non forniscono nessun report legato al genere, riportando informazioni derivate dal sito nazionale5. Il Veneto6 pubblica una infografica molto interattiva, quotidianamente aggiornata, da cui si possono estrapolare diversi dati, ma aggiornandosi quotidianamente rende arduo risalire ai dati globali relativi al nostro periodo di osservazione. Spostandoci più al centro, la Regione Toscana7 ha allestito un sito internet con una quantità di dati regionali e nazionali molto elevata, con informazioni anche genere-correlate, tuttavia di non facile e immediata acquisizione; un approccio simile si rileva anche più al Sud, consultando il sito della Regione Puglia8. Le altre regioni non condividono informazioni utili. Per quanto riguarda l’Emilia-Romagna9, essa fornisce informazioni dettagliate e facilmente interpretabili su contagi e decessi, suddivise per genere, riportando anche l’età, ma senza accennare alle comorbilità. Risulta, tuttavia, a nostro parere, la più virtuosa, riuscendo con otto successive infografiche9 a tracciare l’andamento della malattia in modo esaustivo (Tabella 1): gli uomini in Emilia-Romagna si sono ammalati in percentuale leggermente minore (47-49%) ma sono morti in percentuale decisamente maggiore (intorno al 60%).

COVID-19 E GENERE: POSSIBILI MECCANISMI

Dalle evidenze raccolte ad oggi in merito alla distribuzione epidemiologica della pandemia COVID-19 si evince chiaramente che esistono importanti differenze di genere in termini di incidenza, severità clinica e letalità, con scenari tendenzialmente più infausti per i soggetti maschi, indipendentemente dall’età e dalla sede geografica. Alla base di suddette differenze sembra esserci una pletora di fattori ambientali, individuali e virali, che si intersecano andando a disegnare i diversi scenari clinici nei due sessi10,11 (Figura 1).

Fattori socio-comportamentali

Le differenze tra i sessi nel contesto della pandemia COVID-19 potrebbero in parte essere legate alla presenza di differenze socio-comportamentali associate al genere. L’uomo, ad esempio, ha una maggiore tendenza all’abitudine tabagica12 ed al consumo di alcolici, entrambi fattori che possono aumentare la suscettibilità e gravità dell’infezione, e che possono altresì predisporre all’insorgenza di altre comorbilità (ipertensione arteriosa, diabete mellito, obesità, malattie cardiovascolari e polmonari croniche) notoriamente associate ad una peggior prognosi nel caso di infezione da SARS-CoV-2. Questa ipotesi calza perfettamente con il modello COVID-19 cinese, ma forse ha trascinato tutto il mondo ad abbracciare questa interpretazione per spiegare la penalizzazione del sesso maschile, con eccessiva superficialità. Infatti, se questa teoria può giustificare i dati relativi a molti paesi, tra cui appunto la Cina, non spiega il dato europeo e, per quel che più ci riguarda, italiano, in quanto le donne al Centro-Nord, dagli ultimi dati dell’ISS13, fumano di più e sono più ipertese, mentre le donne del Sud sono più in sovrappeso o francamente obese e hanno più diabete. Eppure, come riportato dal Wall Street Journal del 27 marzo 2020 (Figura 2), sono proprio le donne italiane quelle con minor mortalità da COVID-19.

Inoltre, le donne sono più propense a tenere comportamenti virtuosi, essendo più inclini a dedicarsi alle norme igieniche personali ed a rispettare le regole, risultando meno esposte al rischio infettivo, ma è altrettanto vero che le donne sono più spesso caregiver e ricoprono la quota maggiore dei professionisti nel settore sanitario14, essendo quindi ampiamente esposte al contagio. Dunque qualcosa deve ipotizzarsi a protezione delle donne, per questa maggior potenziale esposizione virale in assenza di corrispondenza in termini di incidenza di malattia e mortalità.

Fattori immunitari

In generale, le donne presentano risposte immunitarie innate e adattative più intense ed efficaci rispetto agli uomini15-17. Questo le rende più protette da possibili infezioni, come evidenziato dalle precedenti epidemie SARS (2003) e MERS (2012).

Alla base di questo vi sono fattori biologici complessi, in parte dovuti al fatto che la maggior parte delle donne ha due copie del cromosoma X, contenente il più elevato numero di geni correlati al sistema immunitario18. Ci sono almeno 60 geni deputati alla risposta immunitaria sul cromosoma X, e possederne una dose più elevata e due versioni pare offrire uno spettro più ampio di difese verso le infezioni ma anche verso la patologia tumorale. Tuttavia, questo patrimonio immunitario supplementare sembra essere al contempo il responsabile del maggior rischio femminile di sviluppare malattie autoimmuni.

Anche gli ormoni sessuali sembrano giocare un ruolo nella regolazione del sistema immunitario, avendo un effetto immunomodulatore opposto nei due sessi16. L’effetto paradigmatico degli ormoni sessuali sul sistema immunitario è che gli estrogeni sono immunostimolanti; mentre gli androgeni hanno in genere effetti immunosoppressivi. Inoltre, analizzando i dati concernenti le donne in gravidanza, anche il progesterone sembra essere implicato nella malattia COVID-19. È noto che le donne incinte sono soggette a una riduzione delle difese immunitarie che le espone ad un maggior rischio di infezioni19,20; tuttavia, nel contesto della pandemia da SARS-CoV-2 è emerso che le donne gravide infette presentano forme cliniche tendenzialmente più lievi21,22. Questo sembrerebbe legato all’effetto antinfiammatorio del progesterone23,24, ormone elevato nelle donne in gravidanza, che potrebbe mitigare la cascata citochinica scatenata dall’infezione virale, e, di conseguenza, i possibili effetti dannosi dell’eccessiva risposta antinfiammatoria sull’organismo. Sulla base di questa teoria, presso il Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles è stato avviato uno studio su soggetti di sesso maschile ricoverati per COVID-19 a cui verrà somministrata quotidianamente una duplice dose di progesterone al fine di valutare la possibile riduzione della risposta immunitaria in eccesso e l’evoluzione clinica.

Fattori virali

Il SARS-CoV-2 presenta una forte affinità per i recettori enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2)25, che utilizza per penetrare all’interno delle cellule ospiti. ACE2 è una proteina multifunzionale, con importanti implicazioni sul sistema cardiovascolare ma anche con azione protettiva nei confronti dell’apparato respiratorio, trovandosi espressa sulle cellule dell’epitelio polmonare. I recettori ACE2 si trovano, infatti, espressi in vari organi e tessuti dell’organismo, inclusi cuore e polmoni, ma anche nel tratto gastroenterico, tratto urinario, testicoli, sistema nervoso centrale, rendendo suddetti tessuti potenziali target di infezione da SARS-CoV-2, di gravità correlata alla densità di ACE2 in ciascun tessuto26. Il legame di SARS-CoV-2 con il recettore ACE2 riduce la quantità di ACE2 disponibile per le normali attività enzimatiche, limitando quindi le funzioni fisiologiche protettive ad esso associate.

Fattori ormonali e genetici/epigenetici possono influenzare le diverse risposte all’infezione da SARS-CoV-2 proprio andandone a modulare la funzione recettoriale:

• Gli estrogeni stimolano la produzione di ACE227, quindi, i livelli di questa proteina sono aumentati nella donna. La maggior presenza di ACE2 dovuta agli estrogeni è un fattore protettivo nelle donne, nonostante l’infezione rimangono quantità “sufficienti” di questo recettore per consentire il normale svolgimento dell’azione protettiva. Alla luce di queste considerazioni presso l’Ospedale dell’Università Stony Brook di Long Island è stato avviato un trial clinico su 110 soggetti infetti da COVID-19 a cui sarà applicato un cerotto a rilascio graduale di 17 beta-estradiolo, per verificare la presenza di eventuali differenze nell’evoluzione clinica e soprattutto sulle complicazioni acute, tra chi riceve gli estrogeni e chi no.

• Gli ormoni androgeni sembrano modulare in modo opposto rispetto agli estrogeni l’espressione genetica di enzimi coinvolti nelle fasi che seguono il legame del virus con il recettore ACE2. L’infezione da COVID-19 si sviluppa sostanzialmente dove è fortemente espressa la proteina ACE2, che viene riconosciuta dalla proteina S della superficie del virus25. Tuttavia, la penetrazione del virus nella cellula avviene per effetto di un altro enzima (TMRPSS2) che è regolato positivamente dal testosterone28,29. Nelle donne, la minor presenza di testosterone potrebbe limitare la disponibilità del suddetto enzima e, dunque, l’ingresso del virus nelle cellule. Al contrario, la maggior concentrazione di androgeni nell’uomo favorirebbe le fasi successive della diffusione dell’infezione nelle cellule. Dati a sostegno di un possibile contributo degli androgeni nella maggiore suscettibilità degli uomini al COVID-19 sono derivati dallo studio del gruppo padovano del Prof. Alimonti condotto su un campione di 4532 uomini nella Regione Veneto30. Da suddetto studio è emerso che i pazienti con cancro alla prostata trattati con terapie di deprivazione androgenica (TDA) hanno meno probabilità di essere infettati dal SARS-CoV-2 e, qualora lo fossero, hanno un decorso della malattia meno grave. I ricercatori hanno rilevato che i pazienti oncologici presentano un rischio aumentato di 1.8 volte di insorgenza del COVID-19 rispetto alla popolazione maschile non oncologica e sviluppano la malattia in forma più grave. Tuttavia, esaminando i pazienti con carcinoma prostatico nella Regione Veneto, quelli in terapia con TDA hanno dimostrato un rischio ridotto di 4 volte di contrarre l’infezione rispetto ai pazienti con carcinoma prostatico che non hanno ricevuto TDA, e, addirittura, una riduzione di oltre 5 volte del rischio rispetto ai pazienti con altre forme tumorali.

considerazioni e prospettive

Le malattie croniche si dividono in trasmissibili e non trasmissibili, queste ultime prevalgono nettamente e rappresentano la maggior causa di mortalità globale31. Oggi, una nuova malattia trasmissibile, il COVID-19, ha rimesso in discussione tutto, insinuandosi in un mondo che stava lottando, per un terzo del globo, contro la cosiddetta “cronicità non trasmissibile”.

L’esistenza di differenze immunitarie e biologiche tra uomo e donna è ormai nota da tempo e le conoscenze in merito sono in continua evoluzione. La pandemia da SARS-CoV-2 ha fornito un’ulteriore prova tangibile dell’importanza della medicina di genere, ancora troppo spesso (erroneamente) sottovalutata e misconosciuta nella maggioranza dei settori sanitari e non. Infatti, in tutto il mondo, nonostante le differenze sociali, comportamentali, educazionali e ambientali, la malattia COVID-19 ha avuto conseguenze clinicamente più infauste per gli uomini. Viene dunque naturale pensare che qualcosa debba esserci di protettivo nei confronti dei soggetti di sesso femminile.

A (presunta) fine pandemia, stiamo cominciando a capire che molte delle complicanze del COVID-19 sono attribuibili alla tempesta infiammatoria che segue al danno iniziale dovuto all’infezione. Come noto, e come sopra riportato, ci sono vari meccanismi che fanno sì che la risposta immunitaria, cellulare ed umorale sia più “potente” nelle donne rispetto agli uomini. Allora ci chiediamo perché la donna è più protetta davanti a una tempesta infiammatoria, che in lei ancor più che nell’uomo, fa scattare una fortissima produzione di citochine? Questo delicato equilibrio fra combattere l’infezione e modulare la risposta immunitaria per prevenirne gli effetti dannosi, si rivelerà probabilmente cruciale per lo sviluppo di trattamenti efficaci per COVID-19.

Esplorando il sito “Mapping of online articles on COVID-19 and Gender” (https://en.unesco.org/news/mapping-online-articles-covid-19-and-gender) non viene in concreto mai menzionato il vantaggio clinico femminile nel contesto della pandemia da SARS-CoV-2 ed il tema “genere” viene principalmente trattato nell’ottica di un aumento della violenza sulle donne in ambiente domestico, dell’omofobia, delle gravidanze indesiderate e degli aborti.

La donna sarà dunque più protetta per motivi biologico-ormonali dalle malattie cardiovascolari, da molti tumori e anche dalla minaccia COVID-19, come lo è stata in passato per SARS e MERS, ma suddetto vantaggio di “sesso” sembra non coincidere con lo svantaggio di “genere”, definito dai vari scenari socio-culturali.

RIASSUNTO

L’esistenza di differenze tra i due sessi nella suscettibilità, nella manifestazione clinica e nella risposta alle cure di molte malattie è nota da tempo, seppur continui ad essere spesso misconosciuta e sottovalutata da una molteplicità di operatori, soprattutto di sesso maschile. La recente pandemia COVID-19 ha fornito un’ulteriore prova esplicativa dell’importanza della medicina di genere. L’analisi dei dati epidemiologici relativi alla malattia COVID-19 ha evidenziato la presenza di plurime differenze di genere, con scenari spesso più infausti per il sesso maschile. I meccanismi alla base di queste differenze di genere sono vari e ancora non completamente chiariti.

Un approccio di genere nella pratica clinica anche nel contesto di questa pandemia risulta altresì fondamentale, in quanto può contribuire notevolmente all’efficacia degli applicativi diagnostici e/o terapeutici, con importanti benefici in primis per i malati ma anche per la sostenibilità del Servizio Sanitario Nazionale.

Parole chiave. COVID-19; Genere; Malattie cardiovascolari; Pandemia.

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