Mutazioni del gene APOC3, metabolismo dei trigliceridi e riduzione di eventi ischemici cardiovascolari

Angela Pirillo; Alberico Luigi Catapano

Mutazioni del gene APOC3, metabolismo
dei trigliceridi e riduzione di eventi ischemici
cardiovascolari

Angela Pirillo^1,2, Alberico Luigi Catapano^2,3

¹Centro per lo Studio dell’Aterosclerosi, Ospedale E. Bassini, Cinisello Balsamo (MI)

²2IRCCS Multimedica, Milano

³Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano

A direct relationship between high plasma triglyceride (TG) levels and increased risk of cardiovascular disease has been shown in several studies. TG are present in the blood associated with different lipoprotein classes, including hepatically-derived very low density lipoproteins (VLDL) and intestinally-derived chylomicrons. Lipoprotein lipase (LPL) is a key enzyme that hydrolyzes TG, releasing free fatty acids that accumulate in peripheral tissues and remnant lipoproteins, that are then cleared by the liver. LPL activity is finely modulated by several cofactors, including apolipoprotein C-III (apoC-III) which acts as a LPL inhibitor. The key role of apoCIII has been established in several studies: animal models lacking APOC3 gene exhibit reduced plasma TG levels, whereas the overexpression of APOC3 gene led to increased TG levels. In humans, several mutations in APOC3 gene have been identified, leading to lower apoC-III levels and associated with reduced plasma TG levels. Recently, these mutations were found to be associated with a reduced risk for cardiovascular ischemia and coronary heart disease, thus confirming the negative role of apoC-III in TG metabolism and suggesting apoC-III as possible therapeutic target for the management of hypertriglyceridemia.

Key words. Apolipoprotein C-III; Cardiovascular disease; Hypertriglyceridemia; Lipoprotein lipase; Mutations; Triglycerides.

INTRODUZIONE

Numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato una correlazione tra alti livelli plasmatici di trigliceridi (TG) e aumentato rischio di malattia cardiovascolare^1-5. Tuttavia, l’esatto ruolo dei TG nella determinazione del rischio cardiovascolare è difficile da definire, principalmente perché elevati livelli di TG sono spesso accompagnati da anomalie in altre classi di lipidi e lipoproteine, inclusi bassi livelli di colesterolo HDL e elevati livelli di colesterolo LDL⁶.

I TG circolanti nel sangue sono associati a lipoproteine, tra cui lipoproteine a bassissima densità (VLDL) di origine epatica e chilomicroni di origine intestinale. La possibilità di utilizzare i TG nei tessuti periferici dipende dall’azione dell’enzima lipoproteina lipasi (LPL), localizzata nell’endotelio dei capillari e che catalizza l’idrolisi dei TG in acidi grassi, regolando così l’assorbimento degli acidi grassi nei tessuti e riducendo i livelli plasmatici di TG ⁷ (Figura 1). Dato il ruolo delicato della LPL, l’attività di questo enzima è finemente regolata da diversi cofattori, tra cui le apolipoproteine C (apoC)⁷: apoC-II è un attivatore indispensabile dell’attività di LPL e la sua assenza provoca ipertrigliceridemia grave, mentre apoC-I e apoC-III svolgono funzione di inibizione⁷. Molti studi hanno evidenziato il ruolo cruciale di apoC-III nella regolazione dei livelli plasmatici di TG: studi sull’uomo indicano una correlazione positiva tra i livelli plasmatici di apoC-III e TG sia in soggetti normotrigliceridemici che ipertrigliceridemici^8-11; la mancanza totale del gene APOC3 in un modello animale ha evidenziato livelli di TG inferiori del 70% rispetto al normale, assenza di ipertrigliceridemia postprandiale e una più rapida eliminazione dei chilomicroni¹², mentre studi condotti in modelli animali di aterosclerosi hanno mostrato che l’assenza geneticamente determinata di apoC-III è in grado di prevenire l’aumento dei livelli di TG e di altri lipidi plasmatici e di aumentare l’assorbimento dei TG nel tessuto adiposo, suggerendo un’aumentata attività di LPL^13,14. D’altra parte, l’iperespressione di apoC-III in modelli animali transgenici determina ipertrigliceridemia, con alti livelli di TG associati a VLDL e una ridotta clearance delle VLDL^15,16. Infine, sono state identificate alcune mutazioni nel gene APOC3 che determinano mancata o ridotta produzione della proteina, livelli plasmatici ridotti di TG e ridotta aterosclerosi^17,18. Tutte queste osservazioni suggeriscono che l’assenza di apoC-III possa determinare un profilo lipidico/lipoproteico favorevole.

RUOLO DI apoC-III NEL METABOLISMO DEI TRIGLICERIDI

La proteina apoC-III viene sintetizzata prevalentemente nel fegato e circola associata a lipoproteine contenenti apoB (LDL, VLDL, chilomicroni) e HDL; nei soggetti normotrigliceridemici apoC-III è associata principalmente alle HDL, mentre in soggetti ipertrigliceridemici apoC-III si associa prevalentemente alle VLDL¹⁹. Inoltre, a digiuno apoC-III è prevalentemente associata alle HDL, mentre dopo assunzione di cibo, si ridistribuisce sulla superficie di VLDL e chilomicroni¹⁵. I soggetti ipertrigliceridemici presentano elevati livelli plasmatici di apoC-III, accumulo di apoC-III nelle lipoproteine ricche in TG e aumentata secrezione di VLDL ricche in apoC-III che vengono metabolizzate più lentamente²⁰.

ApoC-III inibisce l’attività di LPL associata all’endotelio; questo enzima idrolizza i TG presenti nelle lipoproteine ricche in TG, rilasciando acidi grassi nel plasma (che vengono poi assorbiti dal tessuto adiposo e muscolare) e trasformando VLDL e chilomicroni in lipoproteine “remnant” più piccole e con maggiore potenziale pro-aterogeno¹⁵ (Figura 1). Ad alte concentrazioni apoC-III inibisce anche la lipasi epatica, riducendo ulteriormente la lipolisi e la rimozione dei “remnant” nel fegato²¹. In aggiunta, apoC-III stimola la sintesi epatica delle VLDL e riduce l’assorbimento epatico delle lipoproteine inibendo il legame con i recettori epatici^15,21.

La produzione di apoC-III è modulata da diversi fattori. L’insulina inibisce l’espressione di apoC-III, e questo spiega la presenza di elevati livelli di apoC-III e di TG in condizioni di insulino-resistenza, livelli che vengono normalizzati in seguito a somministrazione di insulina²²; insulino-resistenza e produzione di apoC-III sono direttamente correlate anche nell’uomo²³. Il flusso di acidi grassi da tessuti extra-epatici (es. tessuto adiposo) è più elevato in condizioni di insulino-resistenza e ha un ruolo importante nello stimolare la produzione epatica di lipoproteine ricche in TG^24,25; l’innalzamento acuto dei livelli di acidi grassi circolanti aumenta la produzione di lipoproteine epatiche e intestinali²⁶ e aumenta la produzione di apoC-III associata a queste lipoproteine²⁷. Anche il glucosio induce la produzione di apoC-III e, in soggetti obesi, i livelli plasmatici di apoC-III correlano con i livelli di glucosio a digiuno e con le variazioni di glucosio dopo carico orale, ma non con l’insulina²⁸, suggerendo un possibile meccanismo per l’insorgenza dell’ipertrigliceridemia nel diabete.

RELAZIONE apoC-III E MALATTIE CARDIOVASCOLARI

Numerosi studi hanno evidenziato l’importanza dei livelli di apoC-III nella determinazione del rischio di eventi cardiovascolari²¹: i livelli plasmatici di apoC-III predicono la progressione della malattia coronarica; i livelli di particelle LDL contenenti apoC-III sono un fattore di rischio indipendente per eventi coronarici in pazienti diabetici; aumentati livelli di apoC-III sono associati ad aumentata severità degli eventi cardiovascolari²¹. Queste osservazioni sono supportate da dati genetici che indicano che l’assenza totale o livelli significativamente ridotti di apoC-III sono associati a un profilo lipidico favorevole e a una apparente cardioprotezione. Ad esempio, la mutazione rara R19X nel gene APOC3 determina un dimezzamento dei livelli di apoC-III plasmatico nei portatori eterozigoti; questo comporta ridotti livelli di TG a digiuno e postprandiali, aumentati livelli di colesterolo HDL e ridotti livelli di colesterolo LDL^17,29. Nei portatori di questa mutazione è stata osservata anche una riduzione della calcificazione coronarica¹⁷, suggerendo che la presenza di livelli ridotti di apoC-III geneticamente determinati possa determinare un profilo lipidico cardioprotettivo. La mutazione A43T è associata a una riduzione dei livelli plasmatici di apoC-III e TG, a una ridotta produzione e secrezione di VLDL (probabilmente dovuta a una minore capacità di legare i lipidi, che si riflette in un’aumentata clearance di questa variante di apoC-III) e a una ridotta capacità di competere con apoE, risultando così in un’aumentata clearance delle lipoproteine ricche in TG e riduzione dei livelli plasmatici di TG ³⁰. Allo stesso modo la mutazione c.55+1G>A, anch’essa associata a livelli plasmatici di TG significativamente ridotti, è stata identificata in soggetti con valori di colesterolo HDL sopra il 95° percentile¹⁸. D’altra parte, sono stati descritti polimorfismi e mutazioni di apoC-III associati ad un maggior rischio di ipertrigliceridemia e a un aumentato rischio cardiovascolare^31,32.

Più recentemente, due studi indipendenti hanno mostrato un’associazione tra presenza di forme mutate di apoC-III e riduzione del rischio cardiovascolare (Tabella 1)^33,34.

Nell’ambito dello studio Exome Sequencing Project sono state condotte analisi per determinare se rare mutazioni in sequenze codificanti di 18 666 geni fossero associate ai livelli plasmatici di TG, e in caso di esito positivo, se fossero associate al rischio di malattia coronarica³⁴. Un aggregato di mutazioni rare nel gene APOC3 è risultato associato a livelli plasmatici inferiori di TG; rispetto ai non portatori, i soggetti portatori di queste mutazioni hanno mostrato livelli di TG più bassi del 39%, colesterolo LDL più basso del 16% e livelli di colesterolo HDL più alti del 22% (Tabella 1)³⁴. Tra queste mutazioni, 3 sono attese compromettere severamente la funzione di apoC-III (mutazioni “loss-of-function”) e comprendono una sostituzione non-senso (R19X), due varianti di sequenza che distruggono un sito di “splicing” (IVS2+1G→A e IVS3+1G→T) e una mutazione missenso (A43T)³⁴. Successivamente è stata analizzata l’associazione di queste mutazioni con il rischio di malattia coronarica in 110 970 soggetti (34 002 pazienti con malattia coronarica e 76 968 controlli) in 14 studi, di cui 498 sono risultati eterozigoti per almeno una di queste 4 mutazioni: il rischio di malattia coronarica in questi soggetti è risultato essere inferiore del 40% rispetto ai non portatori di queste mutazioni (Tabella 1)³⁴. Tra i 3237 partecipanti al Framingham Heart Study, i livelli plasmatici di apoC-III sono risultati associati al numero di fattori di rischio cardiovascolare, lipidi plasmatici e apolipoproteine e sottofrazioni di lipoproteine³⁴; 13 soggetti presentavano una di queste mutazioni ed esibivano livelli plasmatici di apoC-III inferiori del 46% rispetto ai non portatori³⁴. In aggiunta, soggetti con valori plasmatici di apoC-III nel terzile più basso hanno mostrato un rischio di malattia coronarica incidente inferiore rispetto a soggetti con livelli di apoC-III nel terzile più alto, associazione che però non si è rivelata significativa dopo correzione per altri fattori di rischio³⁴. Questi risultati mostrano che la perdita di funzione di apoC-III si associa a una riduzione del rischio di malattia coronarica.

Contemporaneamente un altro studio ha mostrato che livelli di TG <1 mmol/l (90 mg/dl) determinano una incidenza di malattia cardiovascolare significativamente inferiore rispetto a livelli di TG ≥4 mmol/l (350 mg/dl)³³; in particolare, soggetti con livelli di TG nel quintile più basso presentano un hazard ratio di 0.55 e 0.49 per malattia ischemica vascolare e cardiaca, rispettivamente³³. Inoltre, la presenza di mutazioni “loss-of-function” nel gene APOC3 si associa a una riduzione dei livelli di TG del 44% e a una significativa riduzione dell’incidenza di malattia ischemica cardiovascolare (-41% per il rischio di ischemia vascolare e -36% per il rischio di ischemia cardiaca)³³, confermando, anche secondo i dati dello studio sopra riportato, che bassi livelli di TG geneticamente determinati si associano a una riduzione del rischio di malattia cardiovascolare.

MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEI LIVELLI DI apoC-III

Considerato il ruolo chiave di apoC-III nel metabolismo dei TG e, come conseguenza, anche di varie classi di lipoproteine, la modulazione farmacologica dei livelli plasmatici di questa apolipoproteina sembrano offrire una possibilità per la gestione terapeutica delle varie forme di ipertrigliceridemia. Alcuni farmaci, quali le statine, riducono i livelli di TG come effetto secondario rispetto al loro principale effetto farmacologico, mentre altri (fibrati, acido nicotinico, omega-3) vengono abitualmente utilizzati per la riduzione dei livelli di TG.

Statine

Le statine sono in grado di inibire l’espressione di apoC-III sia a livello di mRNA che di proteina: in soggetti con diabete di tipo 2 e con livelli di TG compresi tra 1.5 e 6.0 mmol/l (133 e 531 mg/dl), il trattamento con atorvastatina 10 mg e 80 mg determina una riduzione significativa di livelli plasmatici di apoC-III (-21% e -27%, rispettivamente)³⁵; questa riduzione di apoC-III, prevalentemente la frazione associata a lipoproteine contenenti apoB, correla significativamente con la riduzione dei TG. Atorvastatina riduce anche il contenuto di apoC-III nelle HDL (-21% e -31%, rispettivamente) (Tabella 2)³⁵. Allo stesso modo, rosuvastatina somministrata a pazienti con valori di TG a digiuno ≥300 mg/dl (3.39 mmol/l) e <800 mg/dl (9.03 mmol/l) per 6 settimane riduce significativamente i livelli plasmatici di TG (-40% con 40 mg), il contenuto di TG in tutte le classi di lipoproteine e i livelli di apoC-III (-26% con 40 mg) (Tabella 2)³³. Uno dei meccanismi attraverso cui le statine agiscono sull’espressione di apoC-III potrebbe essere legato alla capacità di indurre un miglioramento della condizione di insulino-resistenza spesso associata a condizioni di dislipidemia³⁷.

Agonisti dei PPAR

I “peroxisome proliferator-activated receptors” (PPAR) sono fattori di trascrizione nucleari coinvolti nella regolazione del metabolismo dei lipidi ed esistono in diverse isoforme (α, γ, δ). Esistono diversi agonisti di questi fattori di trascrizione in grado di influenzare il metabolismo lipidico. I fibrati funzionano come attivatori di PPARα, inducendo l’aumento dei livelli di HDL e riducendo i TG³⁸; i fibrati inducono anche riduzione significativa dei livelli di apoC-III che spiegano l’azione ipotrigliceridemizzante di questi farmaci (Tabella 2)^39,40. Pioglitazone, un agonista di PPARγ, migliora la condizione di insulino-resistenza e riduce significativamente i livelli di apoC-III inibendone la produzione (Tabella 2)⁴¹. Tesaglitazar, attivatore di PPARα e PPARγ, riduce significativamente i livelli plasmatici di TG e di colesterolo non-HDL⁴², determina una riduzione dose-dipendente dei livelli di apoC-III (-5%, -13% e -18% con 0.1, 0.25 e 0.5 mg rispettivamente) (Tabella 2)⁴³; questo effetto è evidente in tutti i sottogruppi di soggetti analizzati (divisi per sesso, età, indice di massa corporea, livelli di TG e livelli di HDL)⁴³.

Acidi grassi polinsaturi omega-3

Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 sono acidi grassi a lunga catena che vengono utilizzati per la riduzione dei livelli di TG, e comprendono l’acido eicosapentaenoico (EPA) e l’acido docosaesaenoico (DHA). In un gruppo di pazienti post-infarto con livelli di TG ≥2.0 mmol/l, gli omega-3 nella forma etil estere hanno indotto una riduzione significativa dei livelli di TG (-24%) e di apoC-III (Tabella 2)⁴⁴; questo effetto di riduzione è evidente anche quando gli omega-3 vengono somministrati in associazione con statine (Tabella 2)⁴⁵. Più recentemente questo effetto è stato evidenziato anche con l’utilizzo di omega-3 in forma di acidi grassi liberi, che sono caratterizzati da una maggiore biodisponibilità⁴⁶: i livelli plasmatici di apoC-III si riducono dell’11%, 12% e 14% con 2, 3 e 4 g/die di omega-3, rispettivamente (Tabella 2)⁴⁷. L’effetto di riduzione di apoC-III sembra essere dovuto all’azione di DHA piuttosto che di EPA, che non sembra avere effetto⁴⁸.

Inibitori di apoC-III

Gli oligonucleotidi antisenso sono brevi sequenze di nucleotidi complementari a una determinata sequenza che, legandosi in modo specifico a un determinato mRNA, ne inibiscono la traduzione in proteina. ISIS-APOCIII_RX è un inibitore antisenso di apoC-III che si è rivelato molto efficace nel ridurre i livelli plasmatici di apoC-III e TG sia in modelli preclinici che in studi clinici in soggetti sani (Tabella 2)⁴⁹. Quando somministrato per 13 settimane a pazienti con sindrome di chilomicronemia familiare (dovuta alla presenza di mutazioni nel gene LPL che risultano nella produzione di una proteina LPL con attività significativamente ridotta) e livelli di TG compresi tra 1406 e 2083 mg/dl (15.9 e 23.5 mmol/l), i livelli di apoC-III sono risultati ridotti del 71-90% e i livelli di TG del 56-86% (Tabella 2)⁵⁰. In seguito a trattamento con ISIS-APOCIII_RX, si è osservata anche riduzione dei TG associati a VLDL e chilomicroni, di apoB-48 (indice del numero di chilomicroni) e di colesterolo non-HDL (indice dei livelli di lipoproteine aterogeniche)⁵⁰.

CONCLUSIONI

Dato il ruolo fondamentale di apoC-III nel metabolismo dei trigliceridi e dato che molti soggetti, nonostante la disponibilità di vari farmaci in grado di ridurre i livelli di TG (statine, niacina, fibrati, omega-3), non raggiungono comunque i livelli target di TG, l’ipotesi di poter intervenire direttamente su apoC-III (ad esempio tramite oligonucleotidi antisenso, come sopra riportato) come fattore di rischio cardiovascolare indipendente e con effetti su vari lipidi e lipoproteine potrebbe conferire un beneficio terapeutico maggiore. L’efficacia di ISIS-APOCIII _Rx nel ridurre significativamente i livelli plasmatici di TG sottolinea ulteriormente l’importanza di studi volti a chiarire il ruolo di apoC-III nel metabolismo dei TG e delle lipoproteine ricche in TG. I diversi studi clinici in corso, che stanno valutando l’efficacia dell’inibizione selettiva di apoC-III in gruppi di pazienti con diverse caratteristiche (NCT01529424: Safety, Tolerability, and Pharmacokinetic Study of ISIS ApoC-III Rx in Hypertriglyceridemia; NCT01647308: Mechanistic Study of ISIS ISIS-APOCIIIRX in Type 2 Diabetes; NCT02211209: The APPROACH Study: A Study of ISIS-APOCIIIRx in Patients With Familial Chylomicronemia Syndrome; NCT02300233: The COMPASS Study: A Study of ISIS-APOCIIIRx in Patients With Hypertriglyceridemia), daranno una risposta definitiva sul ruolo di apoC-III nel metabolismo dei TG e come fattore di rischio cardiovascolare, già ampiamente supportata dai recenti dati ^33,34, fornendo anche indicazioni sulla sicurezza, tollerabilità ed efficacia a lungo termine di questa nuova terapia.

RIASSUNTO

Esiste una correlazione diretta tra alti livelli di trigliceridi (TG) plasmatici e aumentato rischio di malattia cardiovascolare. I TG circolano nel sangue associati a varie classi di lipoproteine, tra cui le lipoproteine a bassissima densità (VLDL) di origine epatica e chilomicroni di origine intestinale. La lipoproteina lipasi (LPL) è un enzima che catalizza l’idrolisi dei TG plasmatici con conseguente rilascio di acidi grassi che vengono utilizzati dai tessuti periferici e lipoproteine “remnant”, che vengono eliminate attraverso il fegato. L’attività di LPL è regolata da molti cofattori; tra questi, apolipoproteina C-III (apoC-III) inibisce l’attività dell’enzima. Il ruolo di apoC-III è stato definito da numerosi studi: modelli animali in cui è assente il gene APOC3 mostrano livelli di TG significativamente inferiori, mentre l’iperespressione di questo gene determina aumento dei livelli di TG. Nell’uomo sono state identificate diverse mutazioni nel gene APOC3 che determinano riduzione dei livelli plasmatici di apoC-III e che si associano a ridotti livelli di TG. Recentemente, queste mutazioni sono risultate associate a un ridotto rischio di ischemia cardiovascolare e di malattia coronarica, confermando il ruolo negativo di apoC-III e suggerendo la possibilità di interventi terapeutici mirati all’inibizione di apoC-III per il trattamento dell’ipertrigliceridemia.

Parole chiave. Apolipoproteina C-III; Ipertrigliceridemia; Lipoproteina lipasi; Malattia cardiovascolare; Mutazioni; Trigliceridi.

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Mutazioni del gene APOC3, metabolismo
dei trigliceridi e riduzione di eventi ischemici
cardiovascolari

Angela Pirillo^1,2, Alberico Luigi Catapano^2,3

¹Centro per lo Studio dell’Aterosclerosi, Ospedale E. Bassini, Cinisello Balsamo (MI)

²2IRCCS Multimedica, Milano

³Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano

A direct relationship between high plasma triglyceride (TG) levels and increased risk of cardiovascular disease has been shown in several studies. TG are present in the blood associated with different lipoprotein classes, including hepatically-derived very low density lipoproteins (VLDL) and intestinally-derived chylomicrons. Lipoprotein lipase (LPL) is a key enzyme that hydrolyzes TG, releasing free fatty acids that accumulate in peripheral tissues and remnant lipoproteins, that are then cleared by the liver. LPL activity is finely modulated by several cofactors, including apolipoprotein C-III (apoC-III) which acts as a LPL inhibitor. The key role of apoCIII has been established in several studies: animal models lacking APOC3 gene exhibit reduced plasma TG levels, whereas the overexpression of APOC3 gene led to increased TG levels. In humans, several mutations in APOC3 gene have been identified, leading to lower apoC-III levels and associated with reduced plasma TG levels. Recently, these mutations were found to be associated with a reduced risk for cardiovascular ischemia and coronary heart disease, thus confirming the negative role of apoC-III in TG metabolism and suggesting apoC-III as possible therapeutic target for the management of hypertriglyceridemia.

Key words. Apolipoprotein C-III; Cardiovascular disease; Hypertriglyceridemia; Lipoprotein lipase; Mutations; Triglycerides.

RIASSUNTO

Esiste una correlazione diretta tra alti livelli di trigliceridi (TG) plasmatici e aumentato rischio di malattia cardiovascolare. I TG circolano nel sangue associati a varie classi di lipoproteine, tra cui le lipoproteine a bassissima densità (VLDL) di origine epatica e chilomicroni di origine intestinale. La lipoproteina lipasi (LPL) è un enzima che catalizza l’idrolisi dei TG plasmatici con conseguente rilascio di acidi grassi che vengono utilizzati dai tessuti periferici e lipoproteine “remnant”, che vengono eliminate attraverso il fegato. L’attività di LPL è regolata da molti cofattori; tra questi, apolipoproteina C-III (apoC-III) inibisce l’attività dell’enzima. Il ruolo di apoC-III è stato definito da numerosi studi: modelli animali in cui è assente il gene APOC3 mostrano livelli di TG significativamente inferiori, mentre l’iperespressione di questo gene determina aumento dei livelli di TG. Nell’uomo sono state identificate diverse mutazioni nel gene APOC3 che determinano riduzione dei livelli plasmatici di apoC-III e che si associano a ridotti livelli di TG. Recentemente, queste mutazioni sono risultate associate a un ridotto rischio di ischemia cardiovascolare e di malattia coronarica, confermando il ruolo negativo di apoC-III e suggerendo la possibilità di interventi terapeutici mirati all’inibizione di apoC-III per il trattamento dell’ipertrigliceridemia.

Parole chiave. Apolipoproteina C-III; Ipertrigliceridemia; Lipoproteina lipasi; Malattia cardiovascolare; Mutazioni; Trigliceridi.

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